[发明专利]血管紧张素-III型受体单克隆抗体的治疗性用途

说明书

本申请是申请日为2003年8月21日、发明名称为“血管紧张素-II I型受体单克隆抗体的治疗性用途”的中国专利申请03822205.1(PCT/GB2003/003758)的分案申请。

本发明涉及血管紧张素-II I型受体单克隆抗体的治疗性用途，特别是在治疗癌及血管平滑肌细胞增殖中的用途。

血管紧张素-II在哺乳动物电解质平衡及血压控制中起重要作用(Peach Physiol.Rev 57 313-370(1977)；Vinson等人“The AdrenalCortex”，Prentice Hall，Englefield Heights(1992))。已认识到两种主要类型的称为1型及2型(AT1及AT)的血管紧张素-II受体，但血管紧张素-II多数公知的作用是通过AT1亚型发生的(Herblin等人，Am.J.Hypertens.4299S-302S(1991)；Ouali等人，J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.43271-280(1992))。

AT1受体亚型单克隆抗体6313/G2(Barker等人，J.Mol.Endocrinol.11241-245(1993))用于研究受体的分布(Vinson等人，Mol.Med.Today135-38(1995))。建议将该单克隆抗体用作控制血管收缩，例如用于治疗高血压或子宫收缩的治疗剂。

抗体在多种组织如喉癌(Marsigliante等人，Cancer Letters 110 19-27(1996))、肾(Harrison-Bernard等人Am.J.Physio.42F170-F177(1997)；Cheng等人，Am.J.Physio.43 F10-F17(1998))及脑(Yang等人，J.Neuroscience 17 1660-1669(1997))中用作特异显象剂。显示所述抗体可阻断经血管紧张素-II诱导的AT1受体内化及PKC激活作用，但相反地促进钙反应(Kapas等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.204 1292-1298(1994；Vinson等人，J.Endocrinol.141 R5-R9(1994))。据报道乳腺癌中存在的AT1及AT2受体局部产生血管紧张素(Inwang等人，Brit.J.Cancer75 1279-1283(1997)；Tahmasebi等人，Eur.J.Cancer 341777-1782(1998))。

单克隆抗体6313/G2是根据布达佩斯条约于1993年7月21日保藏在大不列颠联合王国Porton Down的欧洲动物细胞培养物保藏中心(ECACC)，保藏号为93072117的杂交瘤细胞系分泌的。所述保藏物是伦敦E14NS，Mile End路，Queen Mary & Westfield学院生物化学系的Gavin P Vinson博士和Stewart Barker博士制备的。保藏人授予本申请人在申请书中引用经保藏材料并根据欧洲专利协议28(1)(d)条法则，无保留并不可取消地同意公众可获得经保藏材料。

杂交瘤细胞系产生与大鼠血管平滑肌AT1受体第8至17位氨基酸残基特异结合的抗体，在人及牛细胞的AT1受体中也发现所述氨基酸残基序列。表位序列如下：

EDGIKRIQDD

或备选地表示为，

NH2-Glu-Asp-Gly-Ile-Lys-Arg-Ile-Gln-Asp-Asp-COOH

现在令人惊讶地发现针对包含血管紧张素-II I型受体N端序列的肽序列的单克隆抗体在某些医学疾病中具有其它治疗性用途，这些用途以前没有被暗示或显示。此外，发现这些治疗性作用为在有关医学疾病中所述单克隆抗体能阻断血管紧张素-II的有害作用而保留该分子的有益作用。现在认识到了完整的N端序列对功能性方面的重要作用。

根据本发明的第一方面，提供了针对下述肽的单克隆抗体或其片段在制备用于癌治疗的药物中的用途，所述肽包含通过序列

MILNSSTEDG  IKRIQDDCPK  AGRHNYIFVM  IPTLYSIIFV

VGIFG

定义的血管紧张素-II I型受体N端部分或其片段。

在以上及在本说明书中，氨基酸残基通过一般的IUPAC单字母命名法进行命名。单字母命名法可如以下与传统的三个字母命名相对应：

A＝Ala    G＝Gly    M＝Met    S＝Ser

C＝Cys    H＝His    N＝Asn    T＝Thr