[发明专利]手性D-苯丙氨酸的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非天然手性D-苯丙氨酸的化学合成方法。

背景技术

D-苯丙氨酸作为一种重要的手性化合物，是合成短杆菌肽S等多肽类抗生素的重要原料。它可以作为杂环多肽类药物、止痛药、镇静药、抗肿瘤药、抗艾滋病药、降血糖和心血管药、减肥药、营养保健品等多种药物的中间体。

D-苯丙氨酸作为重要的医药和农药中间体，在医药、农药、食品、饲料等领域有广泛的用途，其市场需求量不断增加，所以寻找工艺简单，成本较低的D-苯丙氨酸的制备方法是很有必要的。目前制备D-苯丙氨酸的方法主要有对映体拆分法、不对称化学合成方法，以及生物法，其中生物法特别是海因酶法。但是由于酶活力低，目前还没有大量工业化。具体的生产工艺有以下几种：1、对映体拆分法，利用化学合成工艺生产DL-苯丙氨酸，然后进行化学拆分。该方法不需要消旋，通过特殊的方法将外消旋体分离成单-的旋光体，主要采用色谱拆分法、酶拆分法；2、不对称化学合成法，直接通过化学合成方法D-苯丙氨酸，主要方法有a-酮酸转氨化、不对称烷基化、不对称催化加氢等方法。3、生物法，主要包括发酵法和海因酶法。发酵法和海因酶法都由于受所使用的酶的低活性的原因，目前还限于实验室研究。

由于目前生产D-苯丙氨酸的工艺复杂，成本高，不适合工业化生产，而且产品的光学纯度(ee％)低，不能满足药物合成的需求。针对现有的不足，采用新型有机磷膦配体的手性催化剂进行不对称合成制备高光学活性的D-苯丙氨酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成高光学活性的D-苯丙氨酸的化学合成方法。

具体说，本发明的方法包括以下反应步骤：

(a)将乙酰氨基肉桂酸及其衍生物(Ⅰ)在过渡金属-有机磷配位体系的手性催化剂存在的情况下，氢化还原得到乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)，(b)将得到的乙酰氨基-D-苯丙氨酸进行水解反应，脱除乙酰基，得到D-苯丙氨酸(Ⅲ)。

上述结构式中的R₁、R₂、R₃、R₄和R₅彼此相同或不同，并且可以代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、苯基、苯氧基、氨基、羟基、具有1-6个碳原子的烷氨基或每个烷基部分均具有1-6个碳原子的二烷基氨基，或R₁、R₂、R₃、R₄和R₅表示的任何两个相邻取代基可以形成可含有1-4个氧和/或氮和/或硫杂原子的5-或6-元饱和或不饱和环。具体地说，R₁～R₅可为氢原子、烷基、卤原子、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、卤代烷氧基，优选为氢原子、烷基、卤原子、卤代烷基、硝基、氰基，更优选为氢原子、卤原子、卤代烷基、硝基、氰基，最优选为氢原子、卤原子、卤代烷基、硝基、氰基。

本发明所提供制备方法的具体步骤：

a)：将乙酰氨基肉桂酸及其衍生物(Ⅰ)和甲醇加入高压釜中。将反应釜安装好，然后充入氮气。氮气压力维持在100psi(0.7Mpa)。反应釜搅拌30分钟，目的是使溶剂完全脱气，然后放气。将过渡金属-有机磷配体体系的手性催化剂和少量甲醇溶液加入。反应器充氢气，置换3次，然后充氢气，压力维持0.7-4MPa。反应釜内部温度20-80℃，反应2-10小时，在反应过程中，氢气压力低于所需压力的情况下，继续加入氢气。然后放气，再充入氮气，搅拌30分钟，放出氮气，将反应溶液倒出，过滤，溶剂蒸干，得到乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)。

b)：将乙酰氨基-D-苯丙氨酸(Ⅱ)、盐酸、甲醇加入反应器中，加热回流反应5-9小时，降温，蒸干溶剂，然后用30ml水80℃左右溶解，用浓氨水调PH值5.5，有固体析出，得到产物D-苯丙氨酸(Ⅲ)。

所述过渡金属包括钌、铑、钯，优选过渡金属铑；所述有机磷配体包括(1R，2R)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-双[(2-甲基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-双[(2-异丙基苯基)苯基磷]乙烷，(1R，2R)-双[萘基苯基磷]乙烷，优选(1R，2R)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷。所述手性催化剂的纯度大于99.5％。