[发明专利]治疗肿瘤的棉酚静脉注射脂肪乳剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，特别涉及一种含棉酚的静脉注射制剂。

背景技术

棉酚(gossypol)，又称为棉籽醇，是一种黄色的酚类化合物，天然存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中的。常温下，棉酚呈黄色结晶，易溶于乙醇、乙醚、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水、己烷及低沸点的石油醚，其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体。

棉酚作为男性节育药已为人们所熟知。近年来，其抗肿瘤作用日益也受到重视，其对肿瘤细胞的具有广泛的杀伤作用如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤、胶质瘤等。

棉酚作为一种广谱抗肿瘤药物，具有来源丰富、成本低等优势，并可与化学治疗、放射治疗等发挥协同治疗作用。我国是产棉大国，棉酚来源丰富，加强棉酚肿瘤制剂的研发将具有良好的经济和社会效益。

目前上市的棉酚制剂只有醋酸棉酚口服制剂，作口服男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括月经过多或失调、子宫内膜异位症等。但由于棉酚及醋酸棉酚不溶于水，其口服制剂生物利用度低，对胃肠道刺激性食欲减退、恶心、呕吐等胃肠道反应，并出现“峰谷”现象。

中国专利200510022777.9(申请人：沈阳药科大学，公开号CN1827117，公开日2006年09月06日，授权公告日期：2009年12月16日)公开了一种醋酸棉酚缓释片剂将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。但缓释制剂在加入众多缓释辅料后其载药量受限且仍无法避免其对胃肠道的刺激作用。而醋酸棉酚用于治疗肿瘤的剂量相对较高，美国专利US5385936(申请日期：1990年7月12日，公开日：1995年1月31日)公开的醋酸棉酚用于肿瘤的治疗方法表明，醋酸棉酚用于治疗肿瘤的人用剂量为40-100mg/天。其一期临床试验中对部分肿瘤剂量达到70mg/天仍无效果。可见醋酸棉酚单位剂量至少为40-60mg，才能减少患者给药次数并获得较好的疗效。并且上述制剂无法实现靶向性给药。

脂肪乳剂是一种可以显著提高药物溶解度的药物剂型，对改善水难溶性药物的载药量及药剂学特征具有很大帮助，目前国内已研究了几种药物的脂肪乳剂。但是由于不同药物如要获得稳定的脂肪乳剂，对辅料即药物载体的种类及用量的要求存在较大差异，需要对组方进行大量筛选实验才能获得最佳的药物载体及配比。目前，现有技术中并没有关于棉酚的脂肪乳剂的报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种用于治疗肿瘤的棉酚静脉注射制剂，具体地说是一种棉酚静脉注射脂肪乳剂。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种治疗肿瘤的棉酚静脉注射脂肪乳剂，每1000ml由以下组分组成：棉酚的药用盐40～80g，油酸乙酯或中链脂肪酸甘油三酸酯200～300g(作为油相)，大豆卵磷脂30～50g(作为表面活性剂)，无水乙醇或PEG400 10～40g(作为助表面活性剂)，余量为水。

所述棉酚静脉注射脂肪乳剂乳滴平均粒径为70～150nm。

所述棉酚的药用盐为醋酸棉酚或甲酸棉酚。

所述中链脂肪酸是指C8～C10的脂肪酸。

本发明的棉酚静脉注射脂肪乳剂可以通过以下方式制备：

(1)将棉酚的药用盐溶于乙醚后与油相及表面活性剂和助表面活性剂加热下搅拌混匀，减压蒸发去掉乙醚作为油相药液，恒温加热备用；

(2)将适量灭菌注射用水加热至60～70℃，作为水相液；

(3)在恒温下将油相药液缓慢滴入水相液，边加入边搅拌，至形成透明均一的溶液，用灭菌注射用水定容，然后用均质机反复匀化，即得。

另外，制备时，也可将部分助表面活性剂与灭菌注射用水混合后作为水相液；还可将棉酚的药用盐直接与油相及表面活性剂和助表面活性剂混合均匀作为油相，而不使用乙醚。

本发明的棉酚脂肪乳剂经研究表明，其药物载体按照所述用量使用时对棉酚的载药量显著高于口服制剂及普通注射制剂，每毫升棉酚静脉注射制剂对棉酚的药用盐的载药量最大可达到90毫克，且稳定均一，不易出现药物结晶析出或分层。本发明的棉酚静脉注射制剂与口服制剂相比生物利用度显著提高，乳滴平均粒径为70～150nm时稳定性最佳，具有缓释效果，且对肿瘤组织有显著的靶向性，可避免药物对胃肠道的刺激。本制剂制备工艺简单，利于工业化生产。综上，本发明具备突出的实质性特点和显著的进步。

附图说明

图1为醋酸棉酚静脉注射脂肪乳剂大鼠单次尾静脉注射后的药时曲线；