[发明专利]一种制备手性2-羟甲基吗啉类化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性的2-羟甲基吗啉类化合物(I)的制备方法。

背景技术

手性的2-羟甲基吗啉包括R构型和S构型两种化合物，是合成许多药物分子的关键中间体，并作为结构模块被广泛应用于新药研发中。如：Reboxetine、Viloxazine、Indeloxazine、Teniloxazine等，这些化合物被广泛的作为抗抑郁症、改善脑功能等神经系统疾病药物。

因此手性的2-羟甲基吗啉的合成越来越引起化学家的重视。

Yanagisawa等人在Heterocycles，1993，105上描述了手性2-羟甲基-N-叔丁氧羰基-吗啉的合成。其中S构型化合物的合成路线如下式表述：

该路线以1，2-以及5，6-丙叉保护的D-甘露醇为原料，在氧化剂高碘酸钠作用下断键形成两分子的醛。随后醛与苄胺形成亚胺，后经氢化被还原成胺。胺发生酰化，经脱丙叉后关环形成吗啉酮化合物。吗啉酮经过锂铝氢还原后得到S构型2-羟甲基-N-苄基吗啉，随后经催化氢化后形成S构型2-羟甲基吗啉，其在胺基上保护即得到S构型2-羟甲基-N-叔丁氧羰基-吗啉。这种方法不仅步骤长，而且需要使用强氧化剂高碘酸钠以及危险的锂铝氢，不适合工业化生产。而且有些步骤还需要通过柱层析进行提纯，这也极大地限制了这种方法的进一步应用。

此外，作者在以上路线的基础上又合成了R构型产物，如下式表示：

将丙叉保护的D-甘露醇氧化后形成的醛经8步反应，最终可以得到R构型2-羟甲基-N-叔丁氧羰基-吗啉。该路线不仅非常繁琐不适合工业化，而且目标产物纯度也不高，会带有5％的S构型异构体。

Henegar在JOC，2008，3662上描述了一种合成上描述了S构型2-羟甲基-N-叔丁氧羰基-吗啉的方法。其合成路线如下式表述：

该路线使用S构型的环氧氯丙烷作为原料，其与苄胺基取代的乙醇发生开环反应得到的产物在碱的作用下发生连续的关环以及开环反应得到一对化合物。通过伯醇对仲醇更优的反应性，在六元环化合物的羟基上进行酯化，所形成的化合物在弱碱作用下成盐加入水层，从而与七元环化合物进行分离。提纯后六元环化合物经水解后脱出酯基得到关键前体，其经氢化脱苄基转化成S构型2-羟甲基-吗啉，最后在其N氮原子上进行保护得到目标产物S构型2-羟甲基-N-叔丁氧羰基吗啉。该路线需要以较昂贵的S构型的环氧氯丙烷作为原料，且前两步反应形成的中间体都不稳定，需要现做现用，否则易发生变质。特别是不稳定的中间体会导致手性碳发生消旋，导致目标产物ee值下降。此外伯醇对环氧的分子内开环反应会导致六元环以及七元环的化合物产生，且两者比例不高(2/1)，导致产率大大下降并且增加了分离的难度。这一切都限制了其工业化生产。

利用环氧化合物作为原料的还有如Berg等人在J.Med.Chem 1998，1934介绍的方法：

该路线用R构型或S构型的苄基缩水甘油醚作为原料，被苄胺亲核开环后，所得到的产物随之发生酰化、关环以及还原和脱苄基，得到手性的2-羟甲基吗啉。随后在氮原子上进行保护即得手性的2-羟甲基N-三苯甲基吗啉。这种方法虽然路线缩短了，但是还是存在着原料成本高，反应时间长，收率不高、需要柱层析提纯等问题，且还原酰胺需要使用锂铝氢等危险试剂，不适合工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备手性的2-羟甲基吗啉类化合物(I)的新方法。本方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，适合于工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：以手性氯甘油为起始原料，通过其与苄胺的反应分别生成手性的3-苄胺基1，2-丙二醇(II)，所得到的(II)与氯乙酰氯或者溴乙酰溴反应生成相应的手性的N-卤代乙酰基-N-2，3-二羟基丙基-苄胺(III)以及手性的N-卤代乙酰基-N-(2-羟基-3-卤代乙酸酯基丙基)-苄胺(III’)的混合物，所得到的混合物(III)和(III’)经关环生成相应的手性的2-羟甲基-4-苄基-吗啉-3-酮(IV)以及手性的2-卤代乙酸酯基-4-苄基-吗啉-3-酮(IV’)的混合物，所得到混合物(IV)和(IV’)在还原性条件下，都转化为相应的手性的2-羟甲基-4-苄基-吗啉(Ic)，所得到的(Ic)在氢化条件下生成相应的手性的2-羟甲基吗啉(Ia)，所得到的(Ia)在胺基上进行相应的保护后生成对应的手性的2-羟甲基-N-取代-吗啉(I)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：