[发明专利]一种曲匹地尔及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，更具体涉及一种曲匹地尔，同时涉及一种曲匹地 尔的制备方法，本发明方法所得的曲匹地尔可作为原料药制成医药制剂如片剂、 注射剂等，用于治疗及预防冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠脉扩张、高血压、高 血脂等。

背景技术

曲匹地尔(Trapidil)，又名乐可安、唑嘧胺、唑噻胺。化学名为5-甲基-7- 二乙胺基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。

曲匹地尔是上世纪70年代前东德VEB药厂研究开发的抗心绞痛药物，因其 扩张血管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用而成为一种使用广泛的心血管 药物。同时，曲匹地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再 狭窄。

曲匹地尔作为一种血管扩张药物，作用于大血管，能改善缺血部位心肌供血， 同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用，能促进冠脉侧枝循环的形成；曲匹地尔的 直接扩血管作用能减轻球囊扩张后动脉的弹性回缩，从而影响管腔狭窄的形成； 曲匹地尔能改善脂质代谢，高密度脂蛋白-C(HDL-C)与冠状动脉硬化的发生率 之间有负相关性。HDL-C具有抗动脉硬化作用，与动脉硬化症有密切的关系， 曲匹地尔通过增强脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂胆固醇醚基转移酶(LCAT)活性， 并增加载脂蛋白-Al(APO-Al)，促使HDL-C生成，加速其异化作用，从而改善 脂质代谢，同时具有防止高血脂对血管壁内膜的损害作用，使形成的粥样硬化斑 块减轻或消退，起到保护血管内膜的双重作用，因而能减轻动脉硬化的发展；曲 匹地尔能有效地抑制血管再狭窄，能有效地抑制冠状动脉球囊扩张、支架治疗及 血管成形或移植术后的血管再狭窄；曲匹地尔能抑制动脉血栓形成，对ADP、 肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四烯酸等诱发的血小板聚集有抑制作用。

目前，国内外很多学者正广泛地研究曲匹地尔的治疗作用。1992年由我国 原武汉第二制药厂药研室根据国外曲匹地尔合成工艺资料进行仿制，用氰胺水与 水合肼、甲酸反应制备3-氨基-1，2，4-三氮唑，再和乙酰乙酸乙酯合成得5-甲基 -7羟基-1，2，4-三氮唑，再通过氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地 尔，结晶用的是乙酸乙酯和环己烷混合溶剂。

1993年武汉迪奥药业有限公司试生产曲匹地尔，其生产工艺与原武汉第二 制药厂药研室仿制工艺一样，中国于2003年把它列为基本药物。该药现有两种 合成方法，第一种是以氰胺水和水合肼、甲酸为原料，通过甲酰化、环化合成， 甲酸与水合肼的配料比为1∶1.5，反应条件为：温度160℃，反应时间常压4h， 合成3-氨基-1，2，4-三氮唑，然后以它通过缩合、氯代、胺代、粗提、结晶多步 骤反应合成曲匹地尔，该方法用水合肼和甲酸反应来制备曲匹地尔，其合成反应 废气毒性较大；第二种是以硝酸胍为原料经过硝化、还原、环合等多步骤反应合 成，反应时间长，操作繁琐。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种曲匹地尔及其制备方法。

本发明方法制备的一种曲匹地尔的原料为氨基胍碳酸盐、甲酸、冰醋酸、乙 酰乙酸乙酯、二氯乙烷、三氯氧磷、氢氧化钠、三氯甲烷、二乙胺、活性炭、饮 用水和汽油。

一种曲匹地尔，它由下述重量份配比的原料制成：

原料                                    重量份

氨基胍碳酸盐                            0.8～1.5

甲酸                                    0.4～1

冰醋酸                                  2.5～5

乙酰乙酸乙酯                            1.0～1.7

二氯乙烷                                0.8～1.9

三氯氧磷                                0.8～2

氢氧化钠                                0.6～0.8

三氯甲烷                                8～16

二乙胺                                  1.1～1.5