[发明专利]一种新石蒜异喹诺酮类生物碱及其制备方法和用途

说明书

一、技术领域：

本发明属于天然药物技术领域，具体涉及从石蒜科植物葱莲中提取分离一种新石蒜异 喹诺酮类生物碱，以及该化合物的制备方法和在医药领域中的用途，尤其是在制备治疗 白血病等抗肿瘤药物方面的用途。

二、技术背景：

肿瘤是一大类严重威胁人民生命和健康的多发病和常见病之一。手术治疗、放射治疗、 药物治疗仍然是最常用最重要的肿瘤治疗手段。近年来，随着喜树碱、长春新碱、青蒿素、 紫杉醇、鬼臼毒素、雷公藤甲素等一系列具有良好抗肿瘤活性天然产物的发现和成功应用， 世界各国越来越将目光转向在天然产物中寻找新的药物来源。目前，临床应用的抗肿瘤药物 中，来源于植物的约占1/3。最近，国外对目前临床试验中的抗癌新药的来源进行了总结报道， 在294种正在进行临床试验的抗癌药物中，有60％来自天然产物。由于天然产物结构新颖、种 类丰富，从中寻找生物活性显著、毒副作用小、新作用机制的先导物，并开发成为具有自主 知识产权抗癌新药，是创新药物研制的突破口。

石蒜科(Amaryllidaceae)植物数量众多，分布于全世界热带、亚热带和温带地区。石 蒜科植物含有独特的具有多种生物活性或药理活性的生物碱类化合物，并引起了世界各国药 物研究人员的注意。迄今为止，已从石蒜科植物中发现生物碱500余种，并成功从中开发出石 蒜内铵(治疗晚期宫颈癌、卵巢癌)，加兰他敏(治疗小儿麻痹症，老年性痴呆症)等药物。江 苏省中国科学院植物研究所在对石蒜科葱莲属植物葱莲[Zephyranthes candida(Lindl.) Herb]化学成分的研究过程中，得到一种抗肿瘤活性明显的新石蒜异喹诺酮类生物碱——— Dihydronarciclaside(DHN)。在目前发现的所有石蒜异喹诺酮类生物碱中，trans-dihygrona -rciclasine是抗肿瘤活性最好的化合物，但是存在水溶性不好和生物利用度差的缺点。而DHN 则是trans-dihygrorciclasine的4位葡萄糖苷化产物，并且是其第一个天然的糖苷化产物， 具有较好的水溶性和抗肿瘤活性，因此DHN有望开发成具有良好抗肿瘤活性的药物。

三、发明内容：

本发明公开了一种新石蒜异喹诺酮类生物碱，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。化合 物命名为Dihydronarciclaside(缩写：DHN)，分子式为：C₂₀H₂₅NO₁₂，化学名为： 4-O-β-D-glucopyranosyl-trans-dihydronarciclasine，化学结构式为：

上述化合物的制备方法，其特征在于以葱莲[Zephyranthes candida(Lindl.)Herb]为原 料，经甲醇、乙醇、甲醇-水混合溶液或乙醇-水混合溶液提取；甲醇、乙醇、甲醇-水混 合溶液或乙醇-水混合溶液的提取液浓缩后加水溶解过大孔树脂吸附；大孔树脂吸附物经 柱层析分离而得。其中，大孔树脂包括D101、AB-8或HP-20；柱层析用担体选自硅胶、 凝胶和反相硅胶中的一种或几种制得。

本发明中的新石蒜异喹诺酮类生物碱DHN与医学上可接受的药用辅料组成药物组合 物及其制剂。如片剂、胶囊剂、以及注射剂。

本发明提供了新石蒜异喹诺酮类生物碱DHN在制备治疗白血病等抗肿瘤药物方面的 用途。DHN具有较好的水溶性，初步的体外抗肿瘤活性测试表明，DHN对肿瘤细胞有较强的细 胞毒作用，尤其是对白血病细胞株U937及HL-60的作用较为显著，其半数抑制浓度(IC₅₀)分 别为38.57μM，39.18μM；体内试验表明，当DHN剂量为12.5mg/kg时对小鼠微小残留白血病 的有显著治疗作用，并有望开发成一类新的治疗白血病等肿瘤的药物。

四、附图说明：

以下图可作为附件材料上报。

图1、DHN的结构式

图2、DHN的MS谱

图3、DHN的¹H-NMR谱

图4、DHN的¹³C-NMR谱

图5、DHN的COSY谱

图6、DHN的HSQC谱

图7、DHN的HMBC谱

图8、DHN的ROESY谱

五、具体实施方式：