[发明专利]伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法

权利要求书

1.外消旋体或旋光体形式的式(VII)化合物的合成方法：

其中R代表氢原子或甲基，

其特征在于：将式(VIII)化合物：

与游离碱或盐形式、外消旋体或旋光体形式的式(IX)化合物，

其中R如上所定义，

在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应，

产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物：

将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(VII)化合物。

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：该式(IX)化合物为(S)构型。

3.根据权利要求2的合成方法，其特征在于：R代表氢原子，且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XI)化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：

可将该式(XI)化合物N-甲基化，以产生式(I)的伊伐布雷定：

该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

4.根据权利要求2的合成方法，其特征在于：R代表甲基，且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VII)化合物的一个具体实例：

该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于：式(IX)化合物是外消旋形式。

6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于：R代表氢原子，且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：

可将该式(XII)化合物N-甲基化，以产生式(XIII)的外消旋化合物：

将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定：

式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

7.根据权利要求5的合成方法，其特征在于：R代表甲基，且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XIII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例：

将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定：

式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。

8.根据权利要求1至7中任一项的合成方法，其特征在于：用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。

9.根据权利要求1至8中任一项的合成方法，其特征在于：用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

10.根据用于权利要求1至9中任一项的合成方法，其特征在于：用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的供氢剂选自四硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配合物硼烷-二甲胺。