[发明专利]甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的甲磺酸齐拉西酮半水合物、其制备方法和用途。

背景技术

甲磺酸齐拉西酮(Ziprasidone mesylate，式1)是美国辉瑞公司开发的新型抗精神病药物，化学名为5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮甲磺酸盐，主要用于精神分裂症的治疗。甲磺酸齐拉西酮2001年在瑞典上市后陆续在欧美等60多个国家广泛应用，迅速成为全球畅销的精神分裂症药物之一。

式1

齐拉西酮之所以受到医生和患者的认可，主要基于以下3个优点：

1)本品是第一个有口服和注射剂型的非典型性抗精神病药，可分别治疗和控制精神分裂症的长期或急性激越症状发作。

2)市场上主流药物对阴性症状的疗效相对欠缺，而本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，并且疗效至少与氟哌啶醇相等。

3)齐拉西酮引起的锥体外系不良反应的程度轻微，长期应用对体重无影响。

甲磺酸齐拉西酮是注射剂用的原料，因制备方法的不同可得三水合物、二水合物及无水物，其药物治疗效果相同。ZL97194224.7和ZL97194243.9报道了甲磺酸齐拉西酮的二水和三水合物。甲磺酸齐拉西酮为难溶性药物，其不同的结晶水合物溶解度有明显区别，其中二水合物的水溶解度为1.11mg/ml，三水合物的溶解度为0.73mg/ml。而难溶性药物的水溶解度的差异对注射制剂产生一定的影响，因此有开发溶解性更佳的结晶水合物的需要，有利于制备注射剂。

发明内容

为了制备溶解性更佳以利于制备注射剂的甲磺酸齐拉西酮水合物，本发明的第一方面提供一种新颖的甲磺酸齐拉西酮半水合物，其特征在于，其水分含量为0.5分子。

本发明甲磺酸齐拉西酮半水合物的粉末X射线衍射特征峰的2θ值为12.83°、14.05°、16.37°、17.58°、19.76°、21.50°、22.98°、23.78°、24.51°和26.45°。

本发明的第二方面提供制备上述甲磺酸齐拉西酮半水合物的方法，包括将齐拉西酮碱与甲磺酸水溶液在甲醇或四氢呋喃中反应的步骤。其中所述甲磺酸的用量为齐拉西酮碱的1.0-1.5摩尔倍量，优选1.1摩尔倍量；所述甲醇或四氢呋喃的用量为20-30ml/克齐拉西酮碱。

本发明制备上述甲磺酸齐拉西酮半水合物的方法可选地包括将所得产物过滤并真空干燥的步骤。其中真空干燥的温度为60-100℃，优选80℃。

本发明甲磺酸半水合物的制备步骤可用以下流程图示意：

本发明所提供的甲磺酸齐拉西酮半水合物的水溶解度为1.21mg/ml，水溶性好于二水及三水合物，更适于制成注射制剂。

本发明的第三方面提供甲磺酸齐拉西酮半水合物在制备治疗精神分裂症的药物中的应用。

附图说明

图1本发明实施例1制得的甲磺酸齐拉西酮半水合物TGA图谱；

图2本发明实施例1制得的甲磺酸齐拉西酮半水合物DSC图谱；

图3本发明实施例1制得的甲磺酸齐拉西酮半水合物的粉末X射线衍射图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1：

齐拉西酮碱40g(0.097mol)和THF 1000ml加入反应瓶中，加热至60℃，滴加甲磺酸8ml(0.104mol)、水150ml的溶液。然后加热至60℃反应2h。冷却、过滤，80℃真空干燥24h得甲磺酸齐拉西酮半水合物38.5g，收率76.7％。

实施例2：

齐拉西酮碱4g和甲醇100ml加入反应瓶中，加热至50℃，滴加甲磺酸1ml、水15ml的溶液。然后加热至60℃反应2h。冷却、过滤，80℃真空干燥24h得甲磺酸齐拉西酮半水合物3.5g，收率69.7％。

实施例3：

齐拉西酮碱4g和THF 120ml加入反应瓶中，加热至60℃，滴加甲磺酸0.7ml、水15ml的溶液。然后加热至60℃反应2h。冷却、过滤，100℃真空干燥24h得甲磺酸齐拉西酮半水合物3.7g，收率73.7％。

实施例4：

齐拉西酮碱4g和甲醇80ml加入反应瓶中，加热至60℃，滴加甲磺酸1.4ml、水15ml的溶液。然后加热至60℃反应2h。冷却、过滤，60℃真空干燥24h得甲磺酸齐拉西酮半水合物3.2g，收率63.5％。