[发明专利]呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及呋喃并[3，2-g]色烯类化合物，其作为雌激素受体调节剂的药物应用，及其制备方法。 

背景技术

模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用，其中包括：缓解绝经期症状，治疗痤疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松，前列腺癌和预防心血管疾病。 

研究发现雌激素受体有两种类型：ERα和ERβ。配体与这两个亚型结合后，以不同的组织特异性发挥生理作用。 

本领域需要的是与雌激素替代疗法一样可产生阳性反应但无不良副作用或副作用减小的化合物，且对机体发挥组织特异性的雌激素样作用。 

呋喃并色烯类衍生物因其具有与雌激素类似的空间结构，可模拟雌激素，在生物体内与雌激素受体结合，发挥生理作用。 

本发明的化合物是雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，其中包括：骨丢失，骨折，骨质疏松，转移性骨病，牙周病，软骨退化，子宫内膜异位，子宫纤维瘤疾病，潮热，LDL胆固醇水平升高，心血管疾病，认知功能缺损，大脑退化疾病，焦虑，由于雌激素缺乏所致的抑郁，炎症，炎性肠疾病，性功能障碍，高血压，视网膜变性和癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。 

雌激素是人体中一类重要的激素化合物，当妇女进入绝经期后，体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和心血管系统等疾病。针对绝经后雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法(est rogen replacementtherapy，ERT)，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率(TurnerRT，Riggs BL，Spelsberg TC.Endocr Rev，1994，15(3)：275-300；Mora S，KershnerDW，Vigilance CP，et al.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2001，3(1)：67-79)。但是，ERT可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌(Persson I，Weiderpass E，Bergkvist L，et al.Cancer Causes Control，1999，10(4)：253-260)。为克服雌激素致癌变的不良反应，人们又发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法(hormonereplacement therapy，HRT)，但长期的HRT治疗仍可能增加乳腺癌的发生率，即使使用孕激素，并非在所有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生，这些不良反应限制了HRT的长期应用。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的它莫西芬和雷洛昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不良反应(Fisher B，Costantino JP，Wickerham DL，et al.J Nati Cancer Inst，1998，90：1371-1388；Walsh BW，Kuller LH，Wild RA，et al.J Am Med Assoc，1998，279：1445-1451)。 

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提 供了其在制备预防和治疗雌激素相关的疾病的药物中的应用。 

其中：R₁可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH，-OCH₃，-CH₃，-NO₂，-O(CH₂)n₁NR₃R₄，-O(CH₂)n₂CONR₅R₆； 

R₂可以任意选择地由1个、2个或3个独立地选自H，卤素，-OH，-OCH₃，-CH₃，-NO₂，-O(CH₂)n₁NR₃R₄，-O(CH₂)n₂CONR₅R₆；