[发明专利]漆酚化合物,其药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及漆酚化合物，以其为主 要有效成份制备的药物制剂，及其在抗癌药物中的应用。

背景技术：

癌症严重危害人类健康，其发病率近年来呈上升趋势，死于癌症 的人数逐年增加，世界卫生组(WHO)曾预测21世纪癌症将成为人类的 “第一杀手”，癌症控制已成为全球性的卫生战略重点之一。天然药 物在医疗保健和药物研究中占有重要角色，资料表明约有80％的抗 菌药物和60％的抗癌药物直接或间接来自天然产物(J Nat Prod， 2003，66：1022-1237)。表明自然界已经成为全球寻找抗癌药物的重 要源泉。

癌症属于恶性肿瘤，其发病特点之一是病势凶猛，变化迅速，死 亡率高。在各种对付癌症的策略中，“以毒攻毒”被认为是治疗癌症 的有效办法之一。中医药对于恶性病历来也有“以毒攻毒”的治疗原 则，雄黄是有毒中药，其主要成分是硫化砷，复方黄黛片中硫化砷能 直接作用于癌蛋白，通过诱导其降解，从根本上逆转癌细胞的疯长。 最近的研究还显示硫化砷能激活蛋白泛素化等通路，并导致癌蛋白降 解，协同伊马替尼阻断细胞周期，激活细胞程序化死亡通路，这一研 究发现得到了科学界的承认，并使得硫化砷正在受到世界的关注。美 国科学家利用纳米粒子成功地运送具有致命毒素的白喉基因，“以毒 攻毒”彻底杀死了胰腺癌细胞。该研究第一次展示了在胰腺癌细胞实 验上的这种独特策略，为未来临床前动物研究，甚至是全新的临床方 法提供了可能。大量临床实践证明，化疗药物的毒性与其疗效成正比， 其毒性越大疗效也越好，所以，化疗药物治疗肿瘤的最重要机理之一 是其细胞毒作用。我国古代早就有运用毒剧中药治疗疑难病(包括肿 瘤)的丰富经验，如《医学问答》指出，“药之治病，无非以毒拔毒， 以毒攻毒”，且有“大毒大效，小毒小效，无毒无效”的论述，古书 中也有记载陶宗仪《辍耕录》卷二十九：“骨咄犀，蛇角也，其性至 毒，而能解毒，盖以毒攻毒也。”因此从中医药中发现“以毒攻毒” 的肿瘤治疗药物是可能的。

同时，现有的文献资料也表明，在肿瘤细胞分泌的促血管生成因 子的刺激下，邻近血管静息状态的内皮细胞被激活。活化的内皮细胞 分泌蛋白酶，使内皮细胞连接松弛，基底膜和细胞外基质降解，于是 基质中包含的各种促血管生成因子(如VEGF)被释放，继续刺激内皮细 胞，使其侵入周围组织，并增殖、迁移，形成管腔结构。最后，基底 膜和细胞外基质重塑，周围支持细胞(如平滑肌细胞)被募集，使新生 血管稳定并成熟(Angiogenesis and hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2004，41：864-880.)。肿瘤血管的生成是 导致肿瘤复发和转移的重要原因。因此肿瘤血管生成抑制剂近年来被 认为是通过“饿死”疗法治疗肿瘤的又一重要策略，而且这种方法具 有疗效好、毒副作用少的优势。血管主要由内皮细胞组成，目前，人 脐静脉内皮细胞(HUVEC)已建系并被认为是研究肿瘤血管生成比较 成熟的筛选模型，通过评价药物对HUVEC的增殖、迁移和成管的抑制 作用，将可以评价药物是否具有肿瘤血管生成抑制潜力。

另外，近些年很多研究发现NF-kappaB介导了多种疾病，包括炎 症和肿瘤，而炎症又和肿瘤的发生又密切相关，如一篇文章描述说 “Inflammation：Gearing the journey to cancer.Mutation Research，2008，659：15-30.”。NF-kappaB能够控制细胞增殖和癌 变，调控细胞周期及凋亡，影响细胞分化，促进肿瘤转移。在多数白 血病和实体肿瘤中，NF-kappaB或IκB(Inhibitor of kappaB)家族 成员往往通过遗传学改变或信号转导异常，而持续性激活或出现异常 的核定位(NF-kappaB activation in human prostate cancer： important mediator or epiphenomenon？Journal of Cellular Biochemistry 2004，91：100-117.)。且已经有研究表明有些药物 如藤黄酸的抗癌作用与抑制NF-kappaB直接相关。因此NF-kappaB抑制 剂将可能用于抗癌。

目前现有技术中未发现关于干漆中酚性化合物对于多种肿瘤细 胞株的抑制作用的报道，也未见其抗肿瘤血管生成以及NF-kappaB 抑制作用的药理报道。