[发明专利]一种治疗胃肠疾病的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及活性化合物(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠，通用名为S-泮托拉唑钠的一种新的二倍半水合物及其晶体和其制备方法。

技术背景

S-泮托拉唑钠具有抑制胃酸分泌的功能，通常用作抗溃疡剂。结构式为：

泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐具有相应的构型。美国专利US588535公开了S-泮托拉唑钠具有比外消旋泮托拉唑钠和R-泮托拉唑钠更强的抑制胃酸分泌作用。

泮托拉唑单一对映体的制备方法主要包括前体硫醚手性氧化法和消旋体拆分两条途径。WO9617076和WO9617077等介绍了手性氧化法；WO2007074099等介绍了通过手性拆分制备单一对映体的方法。

专利申请US2004028940，WO2005074931，US20060216246公开了S-泮托拉唑的镁盐及钠盐水合物的制备。其中钠盐的制备方法是将S-泮托拉唑溶于有机溶剂后加入无机碱的水溶液搅拌至澄清后冷却得到。所得S-泮托拉唑钠含水量在2～12％间变化，未提及是否含有结晶水。

美国专利US2008234326公开了用S-泮托拉唑钠一倍半水合物制备了S-泮托拉唑的锌、钙、锂、钾等盐的制备。

中国专利申请CN1312150公开了S-泮托拉唑镁的二水合物及钠盐的水合物制备及用途。其S-泮托拉唑钠水合物的制备是将S-泮托拉唑溶于甲基异丁基酮搅拌后加入氢氧化钠水溶液，继续搅拌至澄清后冷却析晶所得。得到的S-泮托拉唑钠水合物不是一个稳定的晶型，其结晶水含量因环境湿度而变化，在2～12％之间。

中国专利申请02109182公开了手性泮托拉唑的盐和制备方法，其S-泮托拉唑钠的制备是将S泮托拉唑溶于有机溶剂中后加入氢氧化钠或醇钠的水溶液搅拌后冷却析晶得到其一水合物，但未对其晶型进行任何描述。

中国专利申请200810024533公开了一种无定形的S-泮托拉唑钠固体，含水0.1～1.9％。方法为将S-泮托拉唑溶于四氢呋喃后加入固体氢氧化钠搅拌，再加入在工业生产上无法大量使用的乙醚，即有无定形的S-泮托拉唑钠固体析出。其X射线粉末衍射图中显示没有能表征晶体形态的特征峰。

现有技术中描述的S-泮托拉唑钠或其水合物均为不稳定的固体，其化学稳定性和湿稳定性均较差。其制备方法主要利用S-泮托拉唑钠在极性较小的有机溶剂中溶解度较差的性质，从有机溶剂中析出得到。

发明内容

本发明针对上述不足之处，提供一种新S-泮托拉唑钠的水合物，包括新的二倍半水合物及其结晶和制备方法，结构式如下：

令人惊奇的是，本发明所得到的新的S-泮托拉唑钠二倍半水合物，其结晶具有晶型结构稳定，吸湿性小，含水量稳定的特点，在通常的保存条件下和制剂过程中可能进行的机械粉碎中，水分和晶型均表现出良好的稳定性。

本发明的另一个目的在于提供S-泮托拉唑钠二倍半水合物及其结晶及其药物组合物在治疗胃肠疾病，特别是如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病中的应用。

本发明还提供了一种制备S-泮托拉唑钠二倍半水合物及其结晶的方法，该方法收率高，简单方便，重现性好，成本低，污染小，特别适用于工业化生产。

本发明的S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶采用X-射线粉末衍射图谱表征，以2θ表示具有下述特征峰：15.3±0.2、17.8±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2；进一步具有11.8±0.2、15.3±0.2、17.8±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2的特征峰；更进一步具有6.0±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.3±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2、26.1±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、29.3±0.2、29.9±0.2的特征峰。

采用差示扫描量热分析(DSC)及热重(TGA)表征，结晶水的失水范围65～110℃，吸热峰值范围90～95℃，失水范围9.5～11.0％。