[发明专利]肿瘤化疗药物敏感基因及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种对肿瘤细胞化疗药物敏感性具有决定作用的基因及应用，特别是涉及将该基因作为靶目标进行检测以预测病人对化疗药物是否敏感、以及诱导或提高该基因在病人体内的表达以达到增强病人的化疗效果。

背景技术

癌症的主要治疗手段为手术切除、放射治疗、化学药物治疗和免疫学治疗等。其中化学药物治疗-既化疗是肿瘤的全身治疗方法，应用较广，已成为恶性肿瘤治疗的主要手段，尤其是对于血液肿瘤，如白血病，淋巴瘤及骨髓瘤，以及中、晚期癌症的治疗。但肿瘤化疗药物存在很大的毒副作用并且极易产生耐药性，极大地限制了化疗的使用以及治疗效果。目前虽然有多种化疗药物可供医生选择，但由于无法在治疗前判断不同肿瘤患者对药物的敏感性和耐药性，因此临床医生主要根据经验对患者进行治疗，故具有相当的盲目性。不恰当的药物治疗不仅使患者正常机体细胞和免疫系统遭到破坏，使患者遭受治疗的痛苦，更主要的是还可诱导肿瘤细胞产生对多种药物的联合耐药性，称之为多药耐药性，从而导致化疗的失败，使患者失去了治疗的机会，也使患者造成了沉重的经济损失。

如前所述，肿瘤细胞耐药性的产生是肿瘤化疗失败的主要原因。特别是对于严重依赖化疗为主要治疗手段的血液肿瘤(包括骨髓瘤)来讲，解决耐药性产生的原因、找到决定化疗敏感性的基因是一个迫切且意义重大的课题。以多发性骨髓瘤为例，在过去十年中，多发性骨髓瘤已成为血液肿瘤中应用实验研究成果而成功地取得了治疗效果的典范。在国际上，已有4种治疗骨髓瘤的新药相继获得上市，包括万珂(Velcade)、沙利度胺(Thalidomide)、聚乙二醇脂质体阿霉素(pegylated liposomaldoxorubicin)，以及雷纳立多胺(lenalidomide)。那些新药起初被用在复发性或者难见效的多发性骨髓瘤患者身上，现在也广泛应用在初患病人身上，并显示出明显的治疗效果。然而，尽管取得了上述令人鼓舞人心的进展，骨髓瘤仍然无法治愈，而且实际上所有病人都将复发此恶性疾病，并表现出对化疗的更大抗性。更重要的是，即使在初期用药表现出治疗效果的时候，实际上对特定化疗药物有反应性的病人比例也是有限的，比如说：临床观察发现治疗效果最好的万珂也仅对～41％的多发性骨髓瘤患者有完全反应性(CR)和部分反应性(PR)万珂与而聚乙二醇脂质体阿霉素联合治疗也只表现出～44％的CR和PR。传统的化疗药物则效果更差，仅为～4％的CR。这里就带来一个很大的问题，那就是如果临床上对病人进行化疗时药物选择出现错误，必将错过病人的最佳治疗时机，也会加重病人的经济负担。

因此，对肿瘤耐药性发生的机制研究就成为了癌症生物学领域的研究热点。仍以骨髓瘤为例子，多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞瘤，主要发生在骨髓中，占血液肿瘤的大约10％，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二恶性血液肿瘤。过去十年来，大量的努力已被用于探索骨髓瘤化疗耐药性的分子机理，其中一个主要机制被认为是归功于骨髓瘤细胞与细胞外基质和基质细胞的黏附特性，例如：由integrin β1介导的细胞黏附抑制药物诱导的骨髓瘤细胞的细胞凋亡。最近的研究表明Wnt3对VLA-6(integrin α6/β1)介导的由细胞黏附引起的药物耐药性(CAM-DR)起重要作用，这种抑制是通过骨髓瘤细胞的自分泌方式经过Wnt/RhoA/ROCK信号通路来实现的。另外，通过integrins与其配体的相互作用，抗细胞凋亡bcl-2家族的成员以及多药耐药性基因-1的表达被诱导起来，从而使得肿瘤细胞对化疗药物失去了应答。尽管上述研究进展令人鼓舞，现在仍不清楚对肿瘤耐药性发生中的关键因子是什么，特别是那些将来可作为新的治疗靶目标的基因，它们的表达可以显著改善病人的治疗，并可用于预测肿瘤病人的化疗效果。