[发明专利]包裹5-氟尿嘧啶的可生物降解性聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可生物降解性聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹5-氟尿嘧啶的制 备方法。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-Fu)能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺 嘧啶核苷核，干扰DNA合成，起抗癌作用；而且又能以伪代谢物掺入RNA中从而抑制肿瘤细 胞的增殖。它是近三十多年来临床最常用的抗癌药，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、 卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等均有较好的 疗效，即使到目前为止，它仍然是一种不可替代的最有效抗肿瘤药物之一。一般以静脉注 射或滴注给药，但对肿瘤细胞的选择性差、毒副作用大、代谢快、半衰期短，限制了使用 剂量和周期。高分子载药微球是近年来发展起来的新剂型，可控释药物并延长药物的生物 半衰期，减轻毒副作用，易于实现靶向或定位给药。国内外关于载5-Fu高分子微球报道很 多，主要集中在壳聚糖、牛血清白蛋白、明胶、PLA、PLGA，但大部分都存在药物缓释时间 短或包封率低等问题，如梁桂媛等采用乳化交联制备了5-Fu壳聚糖微球，粒度主要分布在 3.5～6.5μm，药物大约半个小时完全释放(梁桂媛，方华丰，刘志伟，广东药学院学报， 2000，16：7-10)；Zhu.L.Z等采用反乳液法制备了5-Fu的壳聚糖磁性纳米粒子，药物只能 持续释放60～80h(Zhu.L.Z，Ma.J.W，et al，Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2009，68： 1-6)，因此需要继续研究更为理想的载体。

无机材料羟基磷灰石(HA)由于具有良好的生物相容性和生物活性而被广泛用作药物 控释载体研究，然而这种载体只是通过吸附或机械混合的方式载药，释放时总是在初始阶 段造成大量的突释，随后的释放速度很慢甚至没有，不能满足长效局部给药的目的。而聚 合物微球具有方便的控制药物释放的优势，另外还能在一定程度上增强无机材料的机械性 能。因此，无机材料/聚合物材料的复合微球能综合两种材料的长处，为长效控释给药提供 的途径。

聚乳酸(PLA)由于具有良好的生物相容性和生物降解性而被广泛用作药物载体，但其有一 个缺点是因降解产物呈酸性，PH值降低而易致发炎。生物陶瓷羟基磷灰石在水溶液中释放 碱性离子，可以用来中和PLA降解产物的酸性，另外还可以提高材料的生物活性，因此可以 用在PLA载体材料中引入HA解决酸性问题。目前关于PLA和HA共同作为载体报道较少，但 PLA/nHA作为5-Fu载体并制成复合微球在国内外尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供包裹5-氟尿嘧啶的可生物降解 性聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球制备方法。本发明通过如下技术方案实现：

包裹5-氟尿嘧啶的可生物降解性聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球制备方法，具体步 骤如下：将纳米羟基磷灰石(即nHA)和5-氟尿嘧啶(即5-Fu)的混合物加入到碱性溶液 中，先超声混合，再磁力搅拌12～48h，冻干，得到白色冻干粉(即nHA-5-Fu)；将该白色 冻干粉加入到含1～20％g/mL聚乳酸的挥发性有机溶剂中，1000～10000rpm高速搅拌1～ 10min，超声混合分散后，形成S/O乳液；再将S/O乳液倒入含0.1～4％g/ml甲基纤维素的 去离子水溶液中，得到S/O/W乳液，以200～1000rpm磁力搅拌1～6h，使有机溶剂直至挥发 完全；离心，洗涤，然后冻干，即得所述微球。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，复合微球中载体聚乳酸的分子量为1～10 万。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，复合微球中纳米羟基磷灰石是采用模板法 制备的，粒径为20～50nm。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，所述纳米羟基磷灰石和5-氟尿嘧啶质量比 为1∶1～50∶1。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，所述碱性溶液为NaOH或KOH溶液，碱性溶 液浓度为0.1～3mol/L。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，所述超声的频率均为40～100kHz。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，所述有机溶剂与甲基纤维素的去离子水溶 液体积比为1∶10～1000。

作为上述制备方法进一步改进的技术方案，所述的挥发性有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、 氯仿、或乙酸乙酯。