[发明专利]一种聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种庆大霉素，具体涉及一种可生物降解的聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素。

背景技术

硫酸庆大霉素(GS)是一种抗菌素，对多种革兰阴性菌及阳性菌都具有抑菌和杀菌作用，也对绿脓杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌属、大肠杆菌及变形杆菌等革兰阴性菌和金葡菌等作用较强。这种药广泛应用于敏感菌引起的系统感染或局部感染，解除了无数患者的病痛，但在临床应用中也带来了一系列的毒副反应，可出现血尿、肾中毒、耳中毒、甚至过敏性休克后导致死亡，降低了临床应用效果。高分子载药微球是近年来发展起来的新剂型，可控释药物并延长药物的生物半衰期，减轻毒副作用，易于实现靶向或定位给药。国内外关于载GS高分子微球报道较多，主要集中在PLA、PLGA、PCL等，但大部分都存在药物缓释时间短或包封率低等问题，如程青等采用复乳法制备了载GS的PLA微球，72小时后，累积释放量就达95％以上。(程青，卢文庆，聂素云，南京师大学报(自然科学版)，2006，29：55-58)；Maria Rosa Virto等采用复乳法制备了GS的载药微球，药物可持续释放一个月，但包封率最高只有68％(Maria Rosa Virto，Begona Elorza，Susana Torrado，et al，Biomaterials：2007，28：877-885)，因此需要继续研究更为理想的载体。

无机材料羟基磷灰石(HA)由于具有良好的生物相容性和生物活性而被广泛用作药物控释载体研究，然而这种载体只是通过吸附或机械混合的方式载药，释放时总是在初始阶段造成大量的突释，随后的释放速度很慢甚至没有，不能满足长效局部给药的目的。而聚合物微球具有方便的控制药物释放的优势，另外还能在一定程度上增强无机材料的机械性能。因此，无机材料/聚合物材料的复合微球能综合两种材料的长处，为长效控释给药提供的途径。聚乳酸(PLA)由于具有良好的生物相容性和生物降解性而被广泛用作药物载体，但其有一个缺点其降解后形成酸性环境，加入在水溶液中释放碱性离子的生物陶瓷羟基磷灰石有望解决此问题，同时还可以提高材料的生物活性。目前聚乳酸/纳米羟基磷灰石作为GS载体并制成复合微球在国内尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种载药量和包封率高的、并可长期缓释的可生物降解的聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素及其制备方法。

为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：

一种聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素，包括以下份额的组分：

纳米羟基磷灰石1～10份，     硫酸庆大霉素1份，

聚乳酸12.5～25份            甲基纤维素1～17份

一种制备上述聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素的方法，包括以下步骤：

1、将纳米羟基磷灰石(nHA)和硫酸庆大霉素(GS)按质量比1～10∶1混合加入到水中，所述nHA与水的加入比为1∶10～1000(g∶ml)，超声混合，再磁力搅拌12～48h，-40℃冻干后升温至10℃，得到白色冻干粉末nHA-GS；

2、将上述nHA-GS冻干粉末加入到含1～20％(g/ml)聚乳酸(PLA，所述PLA与GS质量比12.5～25∶1)的挥发性有机溶剂中，500～10000rpm高速搅拌1～5min，超声混合分散后，形成S/O乳液；

3、将上述步骤2中所得S/O乳液迅速倒入含0.1～4％(w/v，g/ml)乳化剂甲基纤维素的去离子水溶液中，得到S/O/W乳液，所述甲基纤维素与所述硫酸庆大霉素质量比为1～17∶1；

4、将步骤3中所得S/O/W乳液以400～1000rpm磁力搅拌1～6h，使有机溶剂挥发完全；10000rpm离心，去上清，用去离子水洗涤沉淀三次，然后-40℃冻干后升温至10℃冻干，得本发明产物，并于-4℃冷藏保存。

所述PLA分子量为1～10万；所述纳米羟基磷灰石是采用模板法制备的；所述超声频率为40~100kHz；所述挥发性有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、氯仿或/和乙酸乙酯。

本发明的优点为：

1、由于纳米羟基磷灰石自身具有纳米材料的高比表面，易吸附GS包裹在其表面。

2、本发明PLA/nHA-GS复合微球比PLA-GS微球载药量高，其包封率最高可达到99.78％，可见加入nHA极大的提高了微球对GS的包封率，这主要是因为nHA对GS存在强吸附作用，在微球制备过程中，药物不易扩散至水相中，减少了药物损失。