[发明专利]脲基类肽氨肽酶N抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种脲基类肽氨肽酶N抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。

背景技术

氨肽酶N(APN，CD13)是一族II型膜结合糖蛋白，分子量约为150Kd，属于锌离子依赖 性金属蛋白酶和氨肽酶M1家族的Gluzincins亚族，以同源二聚体的形式存在于细胞膜，参 与底物N端氨基酸的降解。氨肽酶N广泛分布于GM-SCF和发育各阶段的髓细胞；在非血 细胞，分布于造血器官的基质细胞，肿瘤血管内皮细胞，各种上皮细胞包括肾脏近曲小管上 皮细胞、胆管上皮细胞和小肠刷状缘上皮细胞等；也分布于成纤维细胞、间叶细胞肿瘤细胞 等的表面；血清中也有少量的可溶性APN存在。APN参与机体的生理调节，在血细胞分化， 血管发生，细胞增殖与凋亡和免疫调节等多个生理病理调控网络中起重要作用。研究证明， 氨肽酶N在肿瘤发生、发展、侵袭转移、凋亡、肿瘤血管生成以及病毒感染中发挥重要的作 用。

1)氨肽酶N在肿瘤细胞表面高水平表达。该酶可降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞 侵袭与转移。细胞外基质在维持细胞连接的稳定性和细胞间信号传导中起着非常重要的作 用。细胞外基质的降解还能通过促进存在于其中的生长因子的释放而促进肿瘤的生长增殖 (Sato Y，Biol.Pharm.Bull.，2004，27(6)：772-776；Saiki，I.；et al.Int.J.Cancer.，1993，54，137； Menrad A.，Speicher D.，Wacker J.，et al.Cancer Res.，1993，53(6)：1450-1455)。2)氨肽酶N能 够刺激血管内皮细胞释放肿瘤微血管形成相关因子，促进肿瘤细胞血管生成。APN在新生血 管内皮细胞和亚内皮细胞高表达，可方便内皮细胞入侵周围其他组织。这也是血管生成的基 本内容，血管生成是肿瘤生长和转移的第一步。3)APN在粒细胞及淋巴细胞表面大量表达， 同时也参与了T淋巴细胞依赖的炎症反应；还能够表达于抗原递呈细胞表面，降解免疫活性 物质(如白介素-8)；参与抗原处理和细胞表面的主要组织相容性复合体II型(MHC-II)粘附抗 原决定簇依赖的T细胞对抗原的识别，降低了T细胞对其抗原的识别能力，同时削弱了巨噬 细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使机体免疫力下降，因而促进了肿瘤细胞的 增殖，而抑制了其凋亡。4)氨肽酶N作为人冠状病毒HCoV-229E和传染性胃肠炎病毒(TGEV) 表面的受体，在上呼吸道感染(如：SARS)和急性肠炎中扮演重要角色，且其发挥作用与酶的 活性相关(Delmas，B.，et al.Nature，1992，357，417；Yeager，C.L.；et al.Nature，1992，357，420)。 APN还参与了T淋巴细胞依赖的炎症反应和HIV病毒颗粒进入宿主细胞的过程。研究表明， 在感染HIV的患者体内氨肽酶N活性远远高于健康志愿者(Shen W，Li B，et al.Blood，2000， 96(8)，2887；Shipp MA，et al.Blood，1993，82(4)，1052)。5)氨肽酶N参与内源性镇痛物质内 啡肽和脑啡肽的降解，从而引起P物质的过度释放，导致疼痛。6)氨肽酶N降解血管紧张 素，参与机体血压的调节(Mitsui，T.；et al.Biol.Pharm.Bull.，2004，27，768.)。

十几年以来，对APN抑制剂的研究开发极为迅速，但至今为止只有唯一一个上市药物 ——乌苯美司。APN抑制剂作为肽酶的抑制剂，大多数为肽或肽的类似物，对体内酶的降解 比较敏感；另外由于控制肿瘤生长增殖和凋亡的调控网络十分庞大而且复杂，例如通过多种 生长因子受体酪氨酸激酶的体内信号转导或通过对整合素受体的活化从而代偿性促进肿瘤 生长增殖、抑制其凋亡，这也是大多数包括APN抑制剂在内的非细胞毒靶标型抗肿瘤药物 在临床阶段被枪毙的原因所在。另外，目前临床或临床前研究较多的氨肽酶N的抑制剂多为 天然产物，例如乌苯美司(Ubenimex)作为一个具有含β-氨基酸的类二肽结构，目前作为免疫 增强剂用于白血病的治疗，是从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivorecticuli)的培养液中分离 得到的，全合成代价昂贵，因而来源有限。

本发明中所设计的脲基类肽化合物在针对于氨肽酶N活性筛选中发现，几个药物分子其 活性类似或优于目前唯一上市的乌苯美司。

发明内容