[发明专利]一种制备瑞苏伐他汀钙的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。

背景技术

瑞苏伐他汀钙的化学名为：(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙。化学结构式为：

瑞苏伐他汀是由日本盐野义公司(大阪Shionogi公司)研制成功，转让给AstraZeneca公司开发并在全世界范围内上市。瑞苏伐他汀由于在药效和安全性方面均具有令人满意的临床结果，作为调血脂处方药物已被广泛使用。

瑞苏伐他汀钙的制备工艺有众多的文献和专利进行报道，如文献(Bioorganic & MedicinalChemistry.vol.5.NO.2.pp.437-444.1997，)报道的方法，先合成重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯，然后进行魏悌希反应，再经脱甲基叔丁基硅基保护，硼氢化钠还原，水解，成盐得到产物。又如CN：1742000，WO 2004/108691和WO2008/130678等有类似方法专利WO 2009/009153将侧链试剂换成了(R)-3-叔丁基二甲硅氧基-6-(二甲氧基氧代磷基)-5-氧代己酸甲酯，然后和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛进行了魏悌希-霍纳尔反应。

专利WO 2008/044243将瑞苏伐的母核做成了磷叶立德试剂，侧链做成了醛，然后进行魏悌希反应。

又有专利WO 2005/030758，WO 02098854和US 2005/0124641等报道，将侧链做成了朱莉娅烯烃化试剂，然后和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛进行朱莉娅烯烃化反应，。

专利WO 2008044343将母核做成了朱莉娅烯烃化试剂，侧链做成醛，同样进行了朱莉娅烯烃化反应。

上述专利和文献，均是先将N-甲基甲磺酰胺和嘧啶环对接，然后再和瑞苏伐他汀的侧链对接。此系列方法存在所用试剂相对比较昂贵，反应条件相对比较苛刻等缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计易于操作，易于工业化生产的瑞苏伐他汀的制备方法。

本发明提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。

反应式如下：

本发明方法包括下列步骤：

(1)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛(化合物1)和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(魏悌希试剂(化合物9))在有机溶剂中进行缩合反应，得到(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸酯(化合物2)；反应的溶剂选自甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、二氧六环中的一种或者多种任意比混合的溶剂，优选为乙腈和四氢呋喃；反应温度为60～120℃，优选为溶剂的回流温度；反应时间为5-20个小时，优选的反应时间为反应过程中原料(化合物1)的消失时间，原料(化合物1)和魏悌希试剂(化合物9)的反应摩尔比为1比0.5～3，优选为1比1～2，魏悌希试剂中的R为烷基或环烷基或者为苄基，其优选甲基、乙基或叔丁基。

(2)(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物2)在有机溶剂中，酸性条件下，脱去羟基的硅醚保护基，得到(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯(化合物3)，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂，酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸或磷酸中的一种或多种混合酸，酸的摩尔数为化合物1的1-5倍量，反应温度控制在10-25℃；