[发明专利]红曲色素及衍生物作为制备治疗心脑血管疾病药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及红曲化合物应用技术领域，更具体地涉及一种红曲色素组份及其衍生物在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用。

背景技术

红曲生产及应用，在我国已有1000多年历史。红曲产品是传统发酵产品，常用于食品着色、酿酒以及药用。红曲色素是红曲霉菌生长过程中产生的次级代谢产物，广泛作为天然食品色素，同时具有一定的防腐、消炎和抗氧化的生物活性作用。目前国内外对红曲色素产品的需求增长很快。

红曲色素属Azaphilone化合物，由真菌聚酮合成酶（PolyketideSynthases,PKS）代谢途径合成，主要有六种分别为红曲素两种（红斑胺、红曲红胺）、黄色素两种（红曲素、红曲黄素）和橙色素两种（红斑素、红曲红素）。另有一些新的红曲霉菌Azaphilone代谢产物被发现，如xanthomonasinA和B具有抑制NorI活性（一个NO供体）的作用；MonascopyridineA和B能抑制永生化人肾上皮细胞生长，EC50介于11-31mol/L；还有一些结构的作用还未被进一步揭示，如MonasfluoreA和B。

现代药理学研究表明Azaphilone类化合物对鞘氨醇激酶、脂肪酸合成酶、端粒酶、gp120-CD4、Grb2-SH2和p53-MDM2等三大疾病(癌症、爱滋病和心血管疾病)相关的关键酶蛋白具有重要的生物活性作用。不同红曲色素组分的生物活性，如黄色素的治疗代谢综合症和抑癌作用已引起国内外学者的广泛重视。

发明内容

本发明的目的在于提供一种红曲色素组份及其衍生物在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用。

所述红曲色素组份为红曲霉菌的发酵产物；所述红曲色素衍生物由红曲色素组份生物转化或化学修饰合成。

该系列化合物包括红斑胺（Rubropunctamine）、红曲红胺（Monascorubramine）、红曲素（Monascin）、红曲黄素（Ankaflavin）、红斑素（Rubropunctatin）、红曲红素（Monascorubrine）、莫娜斯佛瑞尔A（MonasfluoreA）和莫娜斯佛瑞尔B（MonasfuloreB）及其衍生物。

本发明的显著优点为：本发明揭示了红曲色素组份及其衍生物的抗癌活性作用，以及作为制备防治癌症的药物和保健品的用途，拓展了红曲色素组份及其衍生物的利用领域。红曲本身对人体的毒副作用非常小，采用其制备出的防治心脑血管疾病的药物和保健品对人体的危害作用降低，具有对人类健康显著的有益效果。

附图说明

  图1是小鼠主动脉内壁脂质染色图。左边为正常对照组，动脉内膜无斑块形成；中间为模型对照组，有明显斑块形成；右边为药物组，病变减轻，斑块较模型组减少。

具体实施方式

本发明的红曲色素组份及其衍生物存在于红曲霉的发酵产物中，或是发酵产物的提取纯化产物及其反应产物。提取方式可以采用水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙脂、乙酸丁脂等一种或多种混合溶液进行萃取，纯化方式可以采用硅胶柱、C18柱、大孔吸附树脂、高速逆流萃取色谱等一种或多种方法联合纯化。

本发明的红曲色素组份的分子结构如下：

红曲素、红曲黄素、红斑素、红曲红素、红斑胺和红曲红胺见文献（Blanc,Loretetal.1994）

莫娜斯佛瑞尔A和B见文献(Huang,Xuetal.2008)

本发明的红曲色素衍生物由红曲色素组份生物转化或化学修饰合成，主要修饰位置为2-3位、4位或6位。

红曲色素衍生物2-3位的修饰为内脂转为开环结构，具体反应如下：

 M是医学上可以接受的铵离子或金属离子，该盐可以是铵离子、钾离子、钠离子、镁离子、锌离子或铁离子中的一种，优选钾离子、钠离子、钙离子或铵离子中的一种。

红曲色素组份4位的修饰为羰基还原为羟基，具体反应如下：

红曲色素组份6位的修饰为氧杂环转变为氮杂环化合物，氮来源于氨基酸的氨基，所述的氨基酸包括碱性氨基酸、中性氨基酸或酸性氨基酸中的一种，具体反应如下：

通过下面给出的本发明的几个具体实施例，进一步描述本发明，但是它们不是对本发明的限定：

实施例1