[发明专利]用埃坡霉素衍生物和放射进行的增殖性疾病的治疗

说明书

本申请是申请日为2004年3月12日、优先权日为2003年3月14日的中国专利申请第200480006581.4号的分案申请。

技术领域

本发明涉及与电离放射组合施用来延缓增殖性疾病的发展或治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的有机化合物，特别是药物组合物。

背景技术和发明内容

我们现已发现：某些埃坡霉素衍生物当与电离放射组合来延缓增殖性疾病的发展或治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病时是有效的。

因此，本发明提供了在需要该治疗的受试者中延缓增殖性疾病的发展或治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的方法，该方法包括给受试者施用有效量的游离或可药用盐形式的式I埃坡霉素衍生物以及至少一种可药用载体，

在该化合物中，A表示O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，且Z为O或键；

与电离放射的组合。

其中A表示O、R为氢且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素A；其中A表示O、R为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素B；其中A表示O、R为氢且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素C；其中A表示O、R为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素D。

本发明还提供了式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)在制备用于与电离放射组合来治疗增殖性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了式I埃坡霉素衍生物(或其可药用的盐或前药酯)在与电离放射组合来治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤中的用途。

另一方面，本发明还提供了式I埃坡霉素衍生物(或其可药用的盐或前药酯)，作为活性成分用于与电离放射组合来治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤。

另一方面，本发明还提供了如下定义的包装：该包装包含式I埃坡霉素衍生物(或其可药用的盐或前药酯)以及用于与电离放射组合来治疗增殖性疾病、尤其是实体瘤的说明。

在本说明书的上文和其它地方，下列术语具有以下含义：

在上下文中提及的分别与有机基团或化合物有关的术语“低级”定义含有最多且包括7个碳原子、优选最多且包括4个碳原子的支链或直链化合物或基团。

低级烷基为支链或直链基团，含有1至7个碳原子，优选含有1至4个碳原子。低级烷基例如表示甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。

如本文所用的术语“延缓发展”指给处于所治疗增殖性疾病早期的患者施用该组合。

如本文所用的术语“实体瘤疾病”包括但不限于神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌及一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌且特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌或Kaposi肉瘤。在本发明的一个优选实施方案中，所治疗的肿瘤疾病为神经胶质瘤、前列腺癌或甲状腺癌。该组合不仅可抑制实体瘤的生长，而且还可抑制液体肿瘤的生长。此外，肿瘤体积也会减小，这取决于肿瘤的类型和所用的具体组合。本文所公开的组合还适于防止肿瘤的转移性扩散及微小转移灶的生长或发展。

组合指施用一定量的式I埃坡霉素衍生物与施用一定量的电离放射的组合，以产生协同作用，如果施用式I埃坡霉素衍生物而没有分别、同时或依次施用电离放射，则不会获得这种作用。其中，电离放射的施用可以是连续的、依次的或散在的。或者，如果施用电离放射而没有分别、同时或依次施用式I埃坡霉素衍生物，则也不会获得这种作用，其中，施用可以是连续的、依次的或散在的。

组合优选指施用一定量的式I埃坡霉素衍生物与施用一定量的电离放射的组合，以产生协同的抗增殖作用和/或杀产克隆细胞(clonogenic cell)作用，如果如下施用则不会获得这些作用：

a)施用式I埃坡霉素衍生物而没有预先、同时或随后施用电离放射。其中，施用可以是连续的、依次的或散在的；

b)施用电离放射而没有预先、同时或随后施用式I埃坡霉素衍生物。其中，施用可以是连续的、依次的或散在的。

在上下文中提到的术语“电离放射”指作为电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)而发生的电离放射。电离放射应用于但不限于放射疗法，它是本领域公知的(Hellman，Principle of Radiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice of Oncology，248-275(Devita等人，第4版，V1，1993))。