[发明专利]以奥比沙星为配体的稀土金属配合物、其合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及金属配位化合物，具体涉及以奥比沙星为配体的稀土金属配合物；本发明还涉及这类稀土金属配合物的合成方法及其用途。

背景技术

喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，近些年来喹诺酮类药物的发展十分迅速，目前已经发展到第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点；但随着其临床上的广泛应用，耐药性问题已经变得比较突出，如何解决喹诺酮类药物的耐药性问题，是一个亟待解决的问题。

另一方面，同样是在1960年代，以Rosenberg等发现了顺铂的抗肿瘤作用为起点，无机药物化学研究开始蓬勃发展起来，目前在抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒等研究领域方兴未艾。随着对无机药物研究的不断深入，研究者们发现具有活性的有机药物配体和金属离子配位结合以后，其药理活性大多有增强的趋势，一般认为：这是由于金属离子与有机活性配体之间协同作用的结果。因此，通过选择性地将无机金属离子与有机配体结合，所生成的金属基药物有望具有活性增强、作用靶点多、不易产生抗药性等特点，从而在一定程度上解决有机合成药物的耐药性等问题。

近年来，通过研究喹诺酮类药物的抗菌药理作用，发现金属离子对该类药物在体内的活性有重要影响，许多金属离子可与喹诺酮分子中的3-位羧基和4-位酮基配位形成配合物，与喹诺酮药物产生协同作用而使其具有更强的抗菌活性。

奥比沙星是第三代喹诺酮类动物专用抗菌药物，药理实验表明：其对多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、大肠杆菌、鸡败血支原体、滑液支原体、牛支原体、牛鼻炎支原体、舌骨肺炎支原体等均有较强的抗菌作用。但目前，尚未有奥比沙星的金属配合物的合成及其用途的公开研究报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的具有药用价值的以奥比沙星为配体的稀土金属配合物；本发明还将提供这类配合物的合成方法及其用途。

本发明是以一种喹诺酮类抗微生物药-奥比沙星为有机活性配体，与多种稀土金属离子进行合成反应，得到一类稀土金属基的奥比沙星衍生物类药物化合物。

奥比沙星(1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(cis-3，5-二甲基哌嗪)-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，英文名-Orbifloxacin)，其分子式为C₁₉H₂₀F₃N₃O₃，分子量为395.38g/mol，其化学结构式如下：

该分子结构中，其3-羧基和4-羰基上的氧原子均具有较强的配位能力。在与稀土金属离子的配位反应中，可形成如下配位方式(以下所述的H-Orbi为奥比沙星，Orbi则为奥比沙星的羧羟基脱去质子氢后作为螯合配体的简称)：

羧羟基O与羰基O双齿螯合方式：以H-Orbi的3-羧羟基脱去质子后的氧原子和4-羰基氧原子与稀土金属离子螯合配位。本申请的稀土金属配合物中，三价轻稀土金属离子Ln的配位数为8，配体Orbi可与Ln(III)形成物质的量之比为4∶1类型的配合物。每个稀土离子被4个3-羧羟基脱质子的Orbi分别螯合配位，形成稀土离子的八配位化合物。在其中，一个Orbi的7-哌嗪环的4’-NH质子化为-NH₂⁺，从而使整个稀土配合物呈电中性。所合成的配合物的分子式可表示为[Ln(III)(Orbi)₃(Orbi-H⁺)]，其中(Orbi-H⁺)指Orbi的7-哌嗪环的4’-NH质子化为-NH₂⁺的内盐产物；配合物的化学结构式如式(I)所示：

其中，Ln表示某种选自元素周期表中的三价轻稀土金属离子。

所述Ln优选为La(III)、Nd(III)、Er(III)、Sm(III)、Eu(III)或Gd(III)。

上述的以奥比沙星为配体的稀土金属配合物，可采用下述方法合成，其步骤如下：

1)按物质的量之比为1∶1的比例称取奥比沙星配体和氢氧化钠，再称取1/4倍奥比沙星配体物质的量的稀土金属氯化物；将氢氧化钠用适量水溶解，奥比沙星配体和稀土金属氯化物分别用适量极性溶剂溶解；