[发明专利]作为尿激酶抑制剂的羟基脒和羟基胍化合物

说明书

本申请是名称为作为尿激酶抑制剂的羟基脒和羟基胍化合物的中国发明专利申请NO.200480014521.7的分案申请，其申请日是2004年5月26日，优先权日是2003年5月26日。

本发明涉及新颖的抑制尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)的化合物，它们具有高生物利用度和口服可给药性，也涉及它们作为有治疗活性的化合物用来治疗尿激酶或/和尿激酶相关性病症的应用，例如，肿瘤和转移。本发明特别涉及包含羟基脒或羟基胍基团的化合物。

尿激酶类型的纤溶酶原激活物(uPA)在肿瘤侵入和转移形成中起着十分重要的作用(Schmitt等人，J.Obst.Gyn.21(1995)，151-165)。uPA在许多不同类型的肿瘤细胞中被表达(Kwaan，CancerMetastasis Rev.11(1992)，291-311)，与肿瘤相关性uPA受体(uPAR)结合，在那里发生纤溶酶原向纤溶酶的活化。纤溶酶能够降解许多细胞外基质(ECM)的成分，例如纤连蛋白、层粘连蛋白和IV型胶原。它也能激活一些其它ECM降解酶，特别是基质金属蛋白酶。大量肿瘤相关性uPA都与癌症患者转移的高风险有关联(Harbeck等人，CancerResearch 62(2002)，4617-4622)。因此对于抗肿瘤转移的治疗来说，抑制uPA的蛋白水解活性是一个好的出发点。

以前已经报道过一些具有活性和选择性的尿激酶抑制剂。比如，EP 1 098 651披露了苯甲脒型uPA抑制剂，以及WO 01/96286和WO02/14349披露了芳基胍型uPA抑制剂。这些合成抑制剂的一个共同特征是由脒基或/和胍基组成的基础基团。

然而，现有的尿激酶抑制剂具有口服给药吸收差的缺点，通过这种形式给药在体内只能发挥很低的药理作用。因此药物制备物对患者静脉内给药通常为每周一次，但是至多两次，且每次需数小时。这带给患者很大的痛苦，因为要耗费相当多的时间和频繁地去医院以及需要患者的高度配合协作。

此外，静脉给药具有感染的风险，尤其是在血管旁输注物脱逸的情况中，可能发生严重的局部刺激直至组织坏死，这需要后续的耗时的处理和监测。

肌肉内和皮下给药途径也无法提供任何优点，因为这样可能发生注射部位的频繁严重疼痛以及刺激作用直至组织坏死，同样需要耗时的后处理。

综上所述，含脒和含胍尿激酶抑制剂当口服时仅表现出很低的药理作用。一种有效化合物的治疗作用的前提是它的生物利用度。口服给药形式需要经过胃肠道吸收。这种膜渗透形式的一个重要机理是被动扩散(Gangvar S.等人，DDT(1997)148-155)。在该文献的一些部分中假定了有效化合物的亲脂性在经由胃肠道膜屏障的被动扩散中起到重要的作用。因而，EP 0 708 640描述了对具有驱蠕虫作用的戊烷脒来说，修饰脒官能得到偕胺肟、偕胺肟酯和噁二唑，优先选择偕胺肟酯和噁二唑作为合适的修饰。

另一方面，然而，已经显示仅仅靠亲脂性是不够的(Hansch等人，J.Am.Chem.Soc.86(1964)1616-1626)，以及化合物亲脂性的增加并不是适合于预测膜渗透的参数。因此，亲脂性与膜渗透之间的直接关系还没有发现(Conradi等人，Pharm.Res.9(1992)435-439)。

在个别情况中，亲脂性的增加或许会加强膜渗透，但不是必然引起口服生物利用度的提高。而且，在阿加曲班的情况中，基础基团向偕胺肟前体药物的转化导致渗透性的提高，但是另外活性有损失(Rewinkel，Adang Cur.Pharm.Design 5(1999)1043-1075)。因此，不容易预测修饰是否以及何种修饰能提高活性成分在胃肠道中的膜渗透。甚至更不可预测所述修饰对活性化合物的药学性质可能产生什么影响。

本发明的目的在于提供一种新颖的抑制尿激酶的药物，该药物在口服给药的情况中在生物体中的生物利用度和活性显著地增加。

根据本发明，这种目的是通过一种药物来实现的，该药物包括作为活性成分的一种或多种如通式I和/或II的化合物

其中

E基团选自

B是-SO₂-或者-CO-，

X是-NR¹或者-CHR¹，

Z是-R⁴，-OR⁴或者-NH-R⁴，

Y是-OR²或者-NHR²，