[发明专利]用于治疗糖尿病的组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预防和治疗糖尿病的组合物及其应用方法，更详细地讲是关于化合物伽马—氨基丁酸，伽马—氨基丁酸能分子(GABAergic)的单独使用或者是与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肠泌素(incretin)及其类似物(如exendin-4)的联合使用，以促进胰岛β-细胞的增殖，抑制胰岛炎症反应，降低胰岛β-细胞的自身免疫并且增强调节T-细胞的功能，并能对糖尿病患者进行预防和治疗的用于治疗糖尿病的组合物及其应用。 

背景技术

糖尿病是引起人类死亡的主要病因之一。I型糖尿病是糖尿病的一种主要类型，特点是发病年龄早和胰岛β-细胞的自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌不足和必需依赖外源性胰岛素治疗。凋亡是I型糖尿病患者胰岛β-细胞死亡的主要形式。在正常情况下，胰岛β-细胞质量的维持是一个动态过程，其增加和减少依赖于β-细胞存活(如β-细胞增殖和再生)和β-细胞死亡(如β-细胞凋亡和坏死)的比率，可以控制机体血糖水平在一个很窄的生理范围内。I型糖尿病病人的胰岛β-细胞持续受到自身免疫的破坏。β-细胞凋亡是由于自身免疫破坏造成的，涉及朗格汉斯胰岛中T-细胞的浸润。胰岛β-细胞的渐进性破坏主要是由于胰岛中淋巴细胞的浸润，细胞坏死导致胰岛素分泌的缺乏。在这个自身免疫过程中由巨噬细胞释放的炎症因子，包括IL-1β，TNF-α和IFN-γ，是引起β-细胞破坏的主要分子。在疾病早期，胰岛β-细胞依靠代偿作用克服由自身免疫引起的破坏作用，这种代偿机制在维持机体血糖方面起重要作用。然而当β-细胞死亡的速度远远大于β-细胞生长的速度时，β-细胞质量出现明显下降，胰岛素分泌不足导致糖尿病性高血糖发生。通常胰岛素疗法是治疗I型糖尿病的的主要手段，但是外源胰岛素并不能根治I型糖尿病，因为很难实现一种血糖敏感性的胰岛素给予方式来调整胰岛素的用量使血糖控制在一个狭窄的生理范围内，外源胰岛素不能阻止疾病的进展并最终引起糖尿病性并发症的发生。对于人类I型糖尿病患者的治疗，目前除了胰岛素注射和胰岛移植外尚无其它有效治疗方法。胰岛素注射治疗不能终止I型糖尿病病情的发展也不能阻滞其并发症的最终出现；胰腺胰岛移植虽是一种有效的治疗方法，但是该方法由于人类胰岛来源较少，使胰岛移植的供体来源有限，对于胰岛移植的个体还需要给予免疫抑制剂，受试者需要终身使用免疫抑制剂并且通常在胰岛移植后1-2年要再次做移植手术。目前的治疗方法均无有效手段可以逆转I型糖尿病。 

II型糖尿病的发病主要是由于患者自身产生的胰岛素不足以维持体内的糖代谢平衡。通常是由于胰岛素抵抗和β-细胞代偿缺陷造成。在正常的生理条件下，肠泌素激素在维持机体血糖中起重要作用。重要的肠泌素激素包括GLP-1和肠抑胃肽(血糖依赖性促胰岛素分泌激素或者GIP)。GLP-1由小肠L-细胞在营养物摄取时分泌。GLP-1以一种血糖依赖性的方式促进胰腺胰岛β-细胞再生/增殖和抑制β-细胞凋亡。GLP-1也可以增加罹患I型和II型糖尿病个体的胰岛素分泌及降低血糖。GLP-1的长效类似物exendin-4(Ex4)是一种长效高效的GLP-1的受体竞争物。对II型糖尿病十分有效，但对于I型糖尿病的疗效则微乎其微。因此，研发具有预防和治疗糖尿病作用的组合物及其应用方法是消除和修复糖尿病病因的关键技术和迫切需要。 

发明内容