[发明专利]一种增加脱乙酰化酶表达量的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化学与分子生物学领域，更具体而言，本发明涉及通过使用艾塞那肽来增加脱乙酰化酶SIRT1的表达量的方法。

背景技术

关于艾塞那肽(Exenatide，Ex-4)

据WHO预测，到2030年世界上将有3亿人被诊断为2型糖尿病患者，目前的疗法包括运动，饮食控制和降低血糖的药物治疗。在药物治疗方面，除目前常用的口服化学降糖药物而外，2005年美国FDA批准上市新多肽药物Exenatide(Ex-4)，其商品名称为Byetta，中文名称为艾塞那肽。该药的问世被认为是治疗2型糖尿病的一个重大进展。该肽类药物具有促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的分泌，同时具有能够使胰岛β细胞增殖，抗β细胞凋亡的特点。因此，该药不仅表现出降低2型糖尿病症患者血糖的明确疗效，而且也给人以治愈2型糖尿病症的希望。

人体肠内释放于循环系统中的一种多肽激素胰高血糖素样肽-1，简称为GLP-1。该内源性多肽的生理功能是增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，具有体内抗高血糖的功能。但体内有特异的酶(DPP-4)降解该肽，因此GLP-1的药代动力学行为不好，其体内半衰期仅3-5分钟。艾塞那肽是人体内源性多肽类激素GLP-1的类似物，从美国西南部的毒蜥唾液腺中分离出来的一种由39个氨基酸组成的多肽，该肽可激活处于休眠状态的消化系统，刺激胰岛细胞分泌胰岛素，以便消化食物。

如图1所示，艾塞那肽与内源性多肽GLP-1有53％的同源性，是GLP-1的类似物，它不仅具有GLP-1的葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强活性，而且抗DPP-4酶降解，因此艾塞那肽具有很好的药代动力学性质。单次皮下注射艾塞那肽后，其药学活性可以保持4-6小时，大约注射2小时之后达到血浆药物浓度峰值，其循环半衰期2-4小时，主要通过肾小球滤出。

GLP-1与Ex-4的氨基酸序列比较如下：

GLP-1：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG

Ex-4：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS

其中下划线标出的氨基酸残基为GLP-1与Ex-4中相同的残基。

近些年来关于GLP-1和其类似物艾塞那肽的作用机理已有相当多的报道，其结果如下：GLP-1和其类似物艾塞那肽都与同一特异的G蛋白偶联受体作用而体现出其生理和药物活性。如图1所示，GLP-1或艾塞那肽与GLP-1受体作用导致cAMP水平增高，cAMP增高是葡萄糖依赖性的，该效应同时引发急性反应，即蛋白激酶A(PKA)的活化，或通过cAMP调节鸟嘌呤核苷酸交换因子II(EPac2)改变离子通路活性，触动胞内Ca²⁺，并促进胰岛素的分泌。该胰岛素的释放依赖于体内葡萄糖浓度，即依赖于KATP通路。当葡萄糖引起细胞内ATP浓度升高时KATP通路关闭。GLP-1或艾塞那肽通过cAMP的积累和蛋白酶A的活化调节通路的关闭和细胞膜去极化作用。有关GLP-1和艾塞那肽与GLP-1受体作用的信号转导通路问题还不断的有许多报道，但主要集中在促进胰岛素分泌通路的解读，对2型糖尿病的另一重要特征胰岛素抵抗方面的研究和理解还很少。

关于SIRT1基因