[发明专利]磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属化合物制备，涉及磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法和用途。

背景技术

磺酰苯基咪唑并三嗪临床应用为其盐酸盐，也名伐地那非盐酸盐，瓦地拉非盐酸盐、艾力达。为一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，磺酰苯基咪唑并三嗪通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海绵体局部内源性的一氧化氮的释放，从而增强性刺激的自然反应。磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐具有强效、高选择、耐受性良好等特点，其问世给勃起功能障碍(ED)的治疗带来了新的选择。治疗男性阴茎勃起功能障碍。

公开的文献报道上述化合物的结构和制备方法，还公开了多种与无机酸、有机酸形成的盐，如磺酰苯基咪唑并三嗪盐酸盐等。

发明内容

本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、生物利用度高的的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。

本发明所述的磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物具有式(I)结构通式：

其中：

M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na⁺、K⁺或Cs⁺，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。

Y为SO4^2-(硫酸根)或HPO4^2-(磷酸一氢根)。

本发明还提供了所述磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物的二种制备方法：

将磺酰苯基咪唑并三嗪与酸反应后，再与碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应而得；或磺酰苯基咪唑并三嗪与酸式盐反应而得；当酸或酸式盐为硫酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到磺酰苯基咪唑并三嗪磷酸复盐，其中的铵化合物包括氨。

第一种制备方法通过以下步骤实现：将磺酰苯基咪唑并三嗪与等摩尔的H₂Y在极性溶剂中混合后，制成磺酰苯基咪唑并三嗪酸式盐，再加入与磺酰苯基咪唑并三嗪等摩尔的碱金属元素化合物(MOR)或铵化合物(MOR)或氨基酸(M)或氨基醇(M)反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。

反应式为

其中M、Y如化合物(I)中所定义；

其中碱金属元素化合物(MOR)包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种；铵化合物(MOR)选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种；氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定义；

R为CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、(CH₃)₃C-、CH₃CO-、CH₃CH₂CO-、CH₃CH₂CH₂CO-或H中的一种。

第二种制备方法通过以下步骤实现：将磺酰苯基咪唑并三嗪与酸式盐(MHY)以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物。

反应式为

其中M、Y如化合物(I)中所定义；

制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种；

所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种；

所述的析晶用弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。

具体的磺酰苯基咪唑并三嗪硫酸氢复盐的2种制法为：