[发明专利]卤代烷硫基吡啶衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类2-氨基-3(5)-卤代-4-烷硫基吡啶衍生物及其制备方法。本发明从简单易得的原料出发合成3、5位具有高活性卤原子的烷硫基吡啶化合物，合理的设计实验步骤，条件温和，污染较小，合成步骤简单，合成效率大大提高。

背景技术

烷硫基吡啶衍生物是一种重要的农药，化工和医药中间体。目前关于此类化合物的合成方法比较单一，尤其是3或5位含有高活性卤原子的烷硫基化合物的合成报道较少。传统的巯基化合物的合成方法中主要存在的问题是高污染，原料毒性较大。加之本文所述化合物3、5位的卤原子活性较高，常规的巯基合成方法条件过于剧烈。因此如何低污染、低成本而又高效的合成此类化合物具有重要意义。

日本专利WO9851667采用硫醚类化合物制备烷硫基吡啶化合物，但此制备方法条件控制要求较高，其中大量的丁基锂的使用更不适于工业化生产。

发明内容

鉴于上述情况，本发明从简单易得的原料出发合成3、5位具有高活性卤原子的烷硫基吡啶化合物，合理的设计实验步骤，条件温和，污染较小，合成步骤简单，合成效率大大提高。

本发明的目的是提供一类2-氨基-3(5)-卤代-4-烷硫基吡啶衍生物。

本发明的另一个目的是提供该类吡啶衍生物的制备方法。

本发明的一类卤代烷硫基吡啶衍生物，包括通式(1)表示的化合物；

式中，X₁x、X₂各自独立的为Cl、Br、I中的任一种，优选Br或I，并且，X₁、X₂可以同时存在亦可单独存在，可为相同的取代基也可为不同的取代基；

R₁为H、任选被取代的C₁-C₁₀饱和与不饱和取代基、含有芳香环或芳香杂环的取代基；优选为H、C₁-C₁₀直链或有支链的烷基、被芳香基取代的C₁-C₁₀烷基。

R₂为H或氨基保护基，包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基，优选为，H、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苯基。

另外，本发明提供一种通式(1)表示的卤代烷硫基吡啶衍生物的制备方法，其反应路线如下，并包括以下的步骤

制备方法反应路线

a)合成化合物A的步骤：将4-卤代-2-氨基吡啶和含R₁基的硫醇钠反应，合成通式(2)表示的化合物A。

该步骤A)中，作为反应溶剂可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选水或水与醇混合溶剂，反应条件优选为常压或加压条件，50～100℃、反应时间10～20h。

作为上述的含R₁基的硫醇钠中的烃基可以为C₁-C₁₀任选被取代的饱和与不饱和、含有芳香环的烃基。作为上述中水与醇的混合溶剂中的醇可是为C₁-C₄中的任意醇。

b)合成化合物B的步骤：将化合物A与带有R₂基的氨基保护基反应，合成通式(3)表示的化合物B。

该步骤b)中，所根据的合成方法均为有机合成中氨基保护基的各种常用的经典方法。

所述带有R₂基的氨基保护基括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基。

c)合成化合物C的步骤：在无机碱或高卤酸盐存在的条件下，将化合物B与X₁单体反应获得通式(4)表示的化合物C。

该步骤c)中，使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选水或水与四氢呋喃的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应温度在25～140℃范围。最优选的反应过程如下：化合物B与高卤酸盐(或无机碱)、X₁单体在DMF中反应，反应条件为50℃、反应时间10h，完全反应后用有机溶剂将产物从反应体系中萃取出来，用具有还原性的硫代硫酸钠除去反应剩余的X₁单体，重结晶得白色粉末状固体，即化合物C。