[发明专利]一种8-二氟甲氧基氟喹诺酮及其组合物在治疗结核病中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种8-二氟甲氧基氟喹诺酮化合物的新用途。更具体地讲，本发明涉及1-环丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸或其药用盐、水合物及其组合物在治疗结核病中的应用。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。遗憾的是，近40余年来几乎没有新作用机制的抗T B药物上市，传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册，2009，30(1)：19-24)。

氟喹诺酮类抗菌药物普遍具有良好的药动学性质，不良反应较小，适合长期给药。其中某些品种具有良好的抗结核活性，它们与其他一、二线抗TB药物之间无交叉耐药性，且MTB对其耐药发生率相对较低。世界卫生组织(WHO)于1996年推出的耐药TB处理指南明确把氟喹诺酮类抗菌药，如环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗TB药物，与其他抗TB药物联合使用治疗MDR-TB及对不能耐受一线抗TB药物的患者使用(中国新药杂志，2010，19(3)：190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性最强，但因其存在明显的光毒性而被严格限制使用。随着环丙沙星和氧氟沙星的广泛使用，MTB对这两个品种的耐药性逐年增加，已引起人们的极大关注。

Hu等研究发现，新氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星的体外抗结核活性明显优于环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星，它不仅对生长缓慢的MTB具有明确的杀菌活性，而且对耐受高浓度利福平的持留菌也表现出有效的杀灭活性(AntimicrobAgents Chemother，2003，47(2)：653-657)。小鼠感染MTB模型的研究结果表明，用莫西沙星替代标准治疗方案中的异烟肼，其疗程可由6个月缩短至4个月(Am JRespir Crit Care Med，2006，174(1)：94-101)。

式(I)所示的化合物是由中国医学科学院医药生物技术研究所和浙江医药股份有限公司新昌制药厂联合研究发现的具有优秀广谱抗菌活性的化合物，化学名为1-环丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(CN：ZL200410033956.8；PCT/CN2005/00489)。

本发明人首次评价了式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物对包括临床分离株在内的结核分枝杆菌的抗菌活性。最终发现，其具有意想不到的强抗分枝杆菌活性，与现有临床用一线抗结核药物(如利福平)、二线抗结核氟喹诺酮类药物(如环丙沙星等)相比，具有更加优越的抗结核分枝杆菌活性。

发明内容

本发明的目的是提供式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的一种新的治疗用途，特别是其作为活性成分的药物组合物在治疗结核病中的应用。

本发明的药物组合物含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。

本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。