[发明专利]用于治疗银屑病的药物组合物

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：多不饱和酮类在银屑病治疗中的应用；申请日：2003年1月29日；申请号：03802899.9)的分案申请。

本发明涉及一些多不饱和长链酮，特别是在羰基的α位带有吸电子取代基的酮类在治疗银屑病中的用途。

银屑病是一种常见的慢性炎性皮肤病。患银屑病组织的特征在于表皮及真皮均出现慢性炎症，其它特征有表皮角质细胞增生、成纤维细胞激活、花生酸代谢的改变以及白细胞浸润。

对银屑病有效的治疗，如环孢素A、甾族化合物、甲氨蝶呤以及光化学疗法均有免疫抑制作用，由于副作用，这些治疗并非理想。因此，科学家们一直在致力于寻找其它的潜在治疗。

在银屑病组织中已经观察到花生四烯酸及花生酸的水平升高。这表明磷脂酶A₂(PLA₂)可能参与银屑病的病理进程。

磷脂酶是一组酶，其自膜磷脂sn2位置释放不饱和脂肪酸。脂肪酸一旦释放，就被各种酶转变为在生物学上非常重要的信号转导分子。花生四烯酸的释放启动花生四烯酸级联反应，该级联引起诸如前列腺素的花生酸合成。花生酸在一些生理过程中非常重要，在炎症中起中枢性的作用。在Inflammation，Vol.18，No.1 1994中，Andersen等确认在患银屑病的人皮肤中存在一些磷脂酶。

由此相信，磷脂酶酶类的抑制应该具有治愈某些炎性疾病的潜力，包括由于与银屑病表皮及真皮中的花生酸生成及细胞激活有关的白三烯生成过高导致的表皮过度增生。

在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中，几种结构不同的化合物被报道为cPLA₂的体外抑制剂。测试化合物基于(全Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)及(全Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)。该文章暗示这些初步研究表明这些化合物显示具有体外酶抑制剂活性。

然而，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，2271-2276中所述化合物未作体内测试，并且无法预期其体内效果。此外，在设计治疗疾病时，必须考虑到选择性。已经知道大量的磷脂酶，随着医学的发展，将发现更多的该类酶。由于磷脂酶控制着很宽范围的不同细胞内功能，因而有必要开发这些酶的抑制剂，这些抑制剂选择性地作用于那些活性需要改变的磷脂酶。由于期望的酶抑制优点将被许多不需要的及潜在的危险副作用所抵消，这些副作用源于非期望的酶抑制，因而，抑制大量磷脂酶的化合物没有商业前景。因而，仍然需要找到高选择性的磷脂酶抑制剂。

本发明惊奇地发现，Perkin Transactions文中确认的结构有些相似或相同的化合物为IVa PLA酶的选择性抑制剂，因此，其可作为治疗银屑病的理想候选化合物，而没有副作用。考虑到共有23种磷脂酶，而每种酶完成不同的生理病理功能，这种结果十分令人吃惊的。而且，我们惊奇地发现，本发明化合物可特别地如通过抑制IVa PLA2降低花生酸的生成。

因而，本发明一方面提供了通式(I)化合物在制备治疗银屑病的药物中的应用

R-CO-X    (I)

其中R为C_16-24不饱和烃基，任选在羰基的α、β、γ、δ位被选自S、O、N、SO、SO₂的一个或一组杂原子替代，该烃基包括至少5个不共轭的双键；X为吸电子基团。

本发明另一方面提供了一种治疗银屑病的方法，该方法包括向动物，优选哺乳动物，例如人，施用有效量的上述通式(I)化合物。

本发明另一方面提供了上述通式(I)化合物在制备抑制IVa PLA₂酶的药物中的应用。

本发明另一方面提供了一种包括上述通式(I)化合物的药学组合物。

基团R优选包括5～7个双键，优选5个或6个双键，如5个不共轭的双键。同时也优选双键不与羰基共轭。

基团R中的双键可以是顺式或反式构型，然而，优选大多数(即至少50％)双键为顺式构型。在另一个优选实施方案中，基团R中的所有双键为顺式构型或除最接近羰基的双键可为反式构型外，所有的双键为顺式构型。

基团R可含有16～24个碳原子，优选19～21个碳原子。

基团R可在羰基的α、β、γ、δ位有一个杂原子或一组杂原子，优选在β或γ位。优选杂原子为O或S或硫的衍生物，如SO。

具体优选的RCOX基团为下列化合物