[发明专利]6,7-二取代基-2,3-二氢苯并呋喃的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及6，7-二取代基-2，3-二氢苯并呋喃的制备方法，还涉及6，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃的制备方法。

背景技术

甲氧沙林化学名为：8-甲氧基-4，5：6，7-呋喃香豆素，又名8-甲氧基补骨脂素或花椒毒素，结构式如下：

甲氧沙林可以提高酪氨酸酶活性，促进表皮黑色素形成，促使毛囊中的黑色素细胞向表皮移动，从而使皮肤上出现色素沉着，临床主要用于治疗白癜风。甲氧沙林还具有抗表皮增殖作用，抑制牛皮癣(银屑病)等症的表皮细胞增生，使皮损消退。

目前制备甲氧沙林的方法主要是US4129575和US4129576公开的合成路线：

从上述路线中可看出，6，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃是第三步还原反应的产物，是合成甲氧沙林的一个重要中间体。US4129575和US4129576报道的合成这个中间体的方法是使用钯炭催化氢化法，反应条件是2atm的压力和100℃的高温，这就需要使用压力釜，而因为反应使用的溶剂为20％乙酸/乙酸乙酯，长期使用乙酸溶液容易腐蚀压力釜，还有长达12小时的反应时间也是这个方法的一个缺点。另外，发明人在研究中发现，如果底物6，7-二羟基香豆酮的纯度稍微差一点的话(小于99％)，副产物明显会增多，钯炭也容易失活，而且文献报道钯炭的需要量高达33％，钯炭回收率低的话势必造成原料成本大幅度提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种更合理的6，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃的合成方法。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

在本发明的第一方面，提供一种制备如式(II)所示的6，7-二取代基-2，3-二氢苯并呋喃的方法，其包括如下步骤：

式中，R¹、R²各自独立地为H、羟基保护基，其中所述羟基保护基优选为C_1-6烷基或苄基，更优选甲基或乙基，

(a)在醇类溶剂中，碱性条件下，在还原试剂水合肼的作用下，将如式(I)所示的6，7-二取代基香豆酮进行还原。

在优选的实施方式中，所述醇类溶剂为乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇，优选乙二醇。

在优选的实施方式中，所述碱为无机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

在优选的实施方式中，所述还原试剂水合肼的含量为40％以上。

在优选的实施方式中，所述还原试剂水合肼与式(I)所示的6，7-二取代基的羟基香豆酮的摩尔比为3～8∶1，优选3～4∶1。

在优选的实施方式中，步骤(a)的反应时间为3～6小时，反应温度为120～180℃。

在选用水合肼试剂时，因为设计的操作是边反应边蒸出多余的水分，所以发明人在使用100％的水合肼取代钯炭/氢气获得好的实验结果后，试着用工业上常用的含量为40％～85％的水合肼水溶液来代替100％的水合肼，结果也获得了类似的效果。

通过本方法得到的6，7-二取代基-2，3-二氢苯并呋喃的收率可达85％以上，产品纯度可达95％以上。

在本发明的第二方面，提供一种制备6，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)在醇类溶剂中，碱性条件下，在还原试剂水合肼的作用下，将原料6，7-二羟基香豆酮进行还原；

(b)加入酸水溶液终止反应，然后从反应液中收集得到6，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃。

在优选的实施方式中，所述醇类溶剂为乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇，优选乙二醇。

在优选的实施方式中，所述碱为无机碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

在优选的实施方式中，所述还原试剂水合肼的含量为40％以上。

在优选的实施方式中，所述原料6，7-二羟基香豆酮的纯度为85％以上。

在优选的实施方式中，所述还原试剂水合肼与6，7-二羟基香豆酮的摩尔比为3～8∶1，优选3～4∶1。

在优选的实施方式中，所述酸水溶液选自盐酸水溶液或硫酸水溶液。

在优选的实施方式中，步骤(a)的反应时间为3～6小时，反应温度为120～180 ℃。