[发明专利]2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1,3-噻唑-4-酮在制备抗脑癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种噻唑烷酮衍生物在制备抗脑癌药物中的应用，尤其涉及一种2-苯醚 基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮在制备抗脑癌药物中的应用。

背景技术

脑癌是癌症中比较难治的一种，脑癌中神经胶质瘤占有的比例较大，神经胶质瘤简 称胶质瘤，发生在神经的外胚层，起源于神经间质细胞。各种胶质瘤中，以星形胶质瘤 最常见，其次为胶质母细胞瘤等，以星形胶质瘤为代表的小脑胶质瘤多见于儿童患者， 自出现发病症状至就诊时间平均两年，恶性瘤体生长快，病程短，5年生存率低于5％， 具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点。

目前治疗脑癌的方法主要包括外科切除、放射治疗以及药物化疗，这些疗法对病人 的寿命延长不到15个月。临床上使用最多的药物是替莫唑胺(TMZ)，其体外IC₅₀值为100 μM，以前药的形式口服给药在体内降解为活性形式，通过对DNA的烷化作用实现抗癌效 果，临床试验显示替莫唑胺联合放射治疗可将病人生存时间延长至14个月，两年的生存 率达26.5％。

噻唑烷酮类化合物是一类重要的杂环类化合物。以往人们对它的研究主要集中于2、 4、5位含有羰基的噻唑烷酮类化合物，研究发现此类化合物具有抗菌抗感染抗病毒抗炎 症等多种生物效应，其中以4-噻唑烷酮在抗肿瘤方面的研究较为广泛。早期的研究报道， 4-噻唑环核心结构的化合物具有明显的选择性杀死耐药性癌细胞尤其是肺癌细胞，并诱 导细胞凋亡，而对正常细胞无抑制损伤作用。然而，尽管已有研究结果表明噻唑烷酮有 广谱抗癌性，但在治疗脑癌方面的药理作用研究和应用，经权威机构检索查新，目前国 内外尚未见报至。

因此，研究和开发抗胶质瘤等抗脑癌的噻唑烷酮衍生物药物具有极其重要的意义。

发明内容

针对目前临床对脑癌治疗需求，本发明的目的在于提供一个新型噻唑烷酮衍生物即 2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮在制备抗脑癌药物中的应用。

本发明利用计算化学、组合化学、癌症生物学和药物化学方法，合成了一类4-噻唑 烷酮类化合物的衍生物，运用神经胶质瘤细胞作为主要筛选模型，将所述化合物对人体 多形型胶质瘤U87MG细胞进行体外高通量筛选，得到了一个能够特异性诱导多形型胶质 瘤细胞凋亡和自噬且能有效治疗常见性脑癌的噻唑烷酮化合物2-苯醚基亚氨基-5-(2 羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮。

本发明所述噻唑烷酮类化合物2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4- 酮的化学结构如通式(I)所示：

本发明所述2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮在制备抗脑癌神 经胶质瘤药物中的应用；其中，所述脑癌是神经胶质瘤。

上述化合物能有效抑制脑癌细胞生长，引起细胞凋亡的浓度优选是20μM。

本发明的2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮在抑制脑癌细胞增 殖和引起凋亡中具有明显作用，为新型抗脑癌药物开发提供了新的前景。

为了更好的理解本发明的实质及本发明所述化合物的作用，下面结合2-苯醚基亚氨 基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮的药理实验及结果，来进一步阐述其在抑制脑 肿瘤细胞生长、引起细胞凋亡中的作用。

神经胶质瘤细胞的制备：以常规方法培养神经胶质瘤细胞，收集生长状态良好的且 处于对数期的细胞，备用。

采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下实验，以观察2-苯醚基亚氨基-5-(2- 羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮对脑癌细胞的凋亡影响。

1.倒置显微镜观察细胞形态，即凋亡小体的形成

收集对数期脑癌细胞和正常细胞，各加入2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1， 3-噻唑-4-酮，处理24h、48h、72h和96h，显微镜下观察脑癌细胞形态学变化和凋亡小 体的形成，结果发现2-苯醚基亚氨基-5-(2-羟基-苯甲基)-1，3-噻唑-4-酮处理24h 后的细胞较对照组细胞可以发现凋亡小体的形成及明显的形态学变化(见图1)。

2.Annexin-V染色法检测化合物作用脑癌细胞对细胞凋亡诱导情况