[发明专利]一种阿德福韦酯原料药的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿德福韦酯的工业化生产合成工艺，属制药化学领域。

背景技术

阿德福韦为嘌呤类衍生物，具有抗乙型肝炎病毒的生物活性，其前药阿德福韦酯9-[2-[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是一类新型的开链核苷酸，系美国GileadSciences公司开发研制，2002年9月FDA批准用于治疗乙肝的新药。在中国，目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。

根据阿德福韦酯的化学结构特征，对其进行分解，可通过如下3条路径制得：第一条，以N，N’-二环己基-4-吗啉脒为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应得产物；第二条，将阿德福韦做成其N6-单甲氧基三苯甲基衍生物，再与特戊酸碘甲酯缩合得产物；第三条，N-甲基吡咯烷酮为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯缩合得产物。

阿德福韦作为合成阿德福韦酯的主要原料，现有三条工业化生产工艺路线：1)9-(2-羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，以DMF为溶剂，NaH为催化剂经缩合反应，再经三甲基碘硅烷水解，离子交换色谱分离得到产物阿德福韦；2)2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应，经离子交换色谱提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦；3)腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2-羟乙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在DMF中，用Cs₂CO₃作为催化剂反应，经三甲基溴硅烷水解得产物阿德福韦。

以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分离方法，收率低、溶剂回收利用率低，使分离和纯化难以实现生产上的规模化，造成了成本高，废料多，污染大及存在安全隐患等方面的问题。

本发明是在现有技术的基础上，采用创新性合成工艺，对合成及分离纯化方法作了重大改进，目的在于克服以上方法的不足，提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法，操作简便易行，产率高，可以大大降低生产成本，同时也为广大患者减轻用药负担提供了可能。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种工业化生产阿德福韦酯原料药的方法，其合成路线是：2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链再与腺嘌呤缩合，经水解，分离纯化后得到阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合，后经分离纯化得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯原料药。具体包括以下步骤：

a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体。

b.将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85℃～95℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5-3小时滴毕，升温至125℃～130℃，反应3～6h。待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯。

c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体。

d.将50～100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加入200～350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130Kg三甲基氯硅烷，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物，产物用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品。

e.将步骤d得到的150～400mol阿德福韦和90～250KG催化剂三乙胺加入200～500L强极性非质子有机溶剂中，搅拌下滴加375～1000mol特戊酸氯甲酯，升温至60℃，反应3～5h，原料反应完后，冷却至0℃，加入600～2000L乙酸乙酯，搅拌1～2h析出白色固体，过滤得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品；