[发明专利]制备吉非替尼及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯胺基喹唑啉类化合物的制备方法，具体的说涉及吉非替尼及其中间体的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是由阿斯利康公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是一种表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，可用于人或动物的增殖性疾病如肿瘤的治疗。2002年首次于日本上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌。它的化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，具有式I的结构。

在专利申请CN101348471A中公开了如下的制备方法。该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，经氰基化、烷基化引入侧链、硝化、还原、氰基水解为酰胺基、关环；再经氯代得到4-氯喹唑啉；然后与3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代，共经九步反应合成吉非替尼。该路线中的氯代反应需使用高污染的卤化试剂，且反应步骤多、总收率偏低，因此不是一条经济、环保的合成路线。

为了避免高污染卤代试剂的使用，中国专利申请CN101402610A中公开了如下的合成路

其中a由下列反应制备：

合成路线二

线二，该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，通过氰基化、酚羟基的烷基化、硝化、还原，最后与3-氯-4-氟苯胺的西弗碱中间体合环得到目标产物。此路线避免了高污染的卤化试剂的使用，反应步骤也有所减少，但是总收率仍不是很理想。上述两种合成路线中都使用了4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯甲腈的中间体，由于呈碱性的吗啉环过早引入，使得中间产物要经过反复的调节pH值来获取和纯化，使得后处理工艺变得繁琐。

此外，文献“中国药物化学杂志，2005，15(1)，第39-41页”公开了如下的合成路线三。在合成喹唑啉母环前，先连上了3-氯丙基侧链，在合成的最后一步再引入吗啉环，从而简化了中间体的纯化方法。该方法经七步反应制得吉非替尼，总收率34.8％。该路线先经环化反应得到喹唑啉酮，再经氯代等反应得到目标产物，过程中仍避免不了使用高污染的氯化试剂，且总收率较低。

合成路线三

发明内容

本发明的目的是提供一种环境友好、反应步骤少、收率高的吉非替尼的制备方法。

本发明还提供了制备吉非替尼的关键中间体及其制备方法。

本发明的一个方面，是提供一种式V 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-卤代丙氧基)喹唑啉化合物的制备方法，

包括将式IV化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及3-氯-4-氟苯胺反应得到式V化合物。

具体条件为：将式IV化合物和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在醋酸的存在下于合适的溶剂中80～120℃下反应，反应完成后，蒸出溶剂，再加入醋酸和3-氯-4-氟苯胺，加热回流，得到式V化合物。

其中合适的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯，优选为甲苯。反应温度优选95℃。第一次醋酸的用量为式IV化合物重量的0.01～0.03倍；第二次醋酸的用量为式IV化合物重量8～15倍。

本发明另一方面提供一种式IV化合物的制备方法，包括硝化式II’的4-甲氧基-3-(3-卤代丙氧基)苯甲腈生成式III的2-硝基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈，然后还原式III化合物得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-卤代丙氧基)苯甲腈。

其中硝化反应可以方便地采用多种方法进行。例如硝化反应可以使用浓硝酸来进行，任选在浓硫酸的存在下，并且任选存在极性质子溶剂比如醋酸的条件下进行，反应温度范围在0～80℃。

式II’化合物与硝酸的摩尔比为1∶0.5～3.0，硫酸浓度适宜大于50％(与水的重量百分含量)，优选大于70％。硝酸的浓度为40～70％，优选为70％。硫酸与硝酸的体积比为1∶0.1～0.3；所用醋酸的量为式II’化合物重量的2～4倍。反应完成后，将水加入反应体系中，产物析出，所用水的量为式II’化合物重量的10～30倍。

还原反应可以通过本领域公知的许多方法来实现。该还原反应例如可以通过氢化硝基化合物来进行，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子溶剂如甲醇或者乙醇、或者非质子溶剂如乙酸乙酯等中进行。