[发明专利]一种负载液态氟碳的聚合物纳米超声显像囊泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学和生物医学工程领域，具体涉及一种负载液态氟碳 的聚合物纳米超声显像囊泡及其制备方法。

背景技术

超声是最常用、也是最重要的影像学手段之一，它具有经济、简便、无辐 射、可重复多次检查等优势，临床应用广泛，容易普及。目前常用的超声造影 剂——微泡属于血池显像剂，其直径与红细胞相近，达到了数微米，经静脉注 射入体内后，可通过肺循环到达全身组织脏器的微循环，通过改变扫查对象界 面的声阻抗差，产生明显的造影显像效果，提高了超声对病灶的检出能力和鉴 别诊断能力。但由于普通造影剂属于无组织特异性的全身性造影剂，对特定病 灶的诊断能力尚不足。

为了更好的实现病灶特异性成像，有必要采用颗粒更小的纳米级超声造影 剂：1)粒径达到纳米级有利于减少肾脏排泄清除、网状内皮系统吸收及吞噬细 胞的识别，从而延长其在体内的循环时间；2)可顺利通过毛细血管内皮细胞间 隙到达组织靶区，并可通过高通透高滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)在病灶组织中实现被动靶向富集；3)容易与特异性 配体链接，选择性与病灶特异性分子结合，实现主动靶向成像。

现国内外研究的纳米级超声造影剂的主要分为纳米级脂质体造影剂、纳米 级微泡造影剂和纳米级液态氟碳乳剂三类，但目前存在制作工艺不成熟，颗粒 偏大，易被清除，体内循环时间较短，不易进行表面修饰，回声增强效果有限 等不足。其中，纳米级微泡造影剂由于在组织内部引入气体而可能产生不利影 响，而纳米级液态氟碳乳剂则由于表面活性剂活化的不稳定，导致造影剂在体 内高度稀释和温度较高的情况很容易发生失活及沉淀。

在高效纳米载体中，脂质体囊泡作为一种生物膜载药模型，历来是重点的 研究方向之一并已部分地应用于临床，但其具有靶向性差和无法实现可控释放 的致命缺陷。因此，由两亲性嵌段共聚物发展出来的新型纳米囊泡正在逐步兴 起并开始取代脂质体成为研究和应用的焦点模型。双亲分子由于其特殊的溶解 性质在溶液中会自发集成为分子有序结构，其中一种表现为双层构型。当这些 双层弯曲并封闭起来时就形成了一种新的构型。如果这些双亲分子是两亲性的 嵌段共聚物，则称之为聚合物囊泡。其所用原料与胶束基本相同。

相比于其他纳米微粒，聚合物纳米囊泡具有以下优势：1)制备过程简单， 利用两亲性共聚物在水溶液中自组装形成粒径相对均一的纳米微粒，并可包载 不同的内容物；2)粒径小且可控，由于结构类似于细胞，具有更强的组织渗透 性，且不易被清除；3)纳米囊泡的壁更厚而且可以调节，膜的通透性低，具有 更好的稳定性和一定的伸缩性，在血液循环中具有较长的半衰期；4)容易进行 化学修饰和引入靶向基团，以延长循环时间及实现主动靶向成像和治疗。研究 结果表明，纳米囊泡在体内循环的半衰期是隐形脂质体囊泡的2倍以上，更有 利于纳米囊泡在病灶组织中的富集。

另一方面，液态氟碳类造影剂性能稳定、超声回声效果显著，其最突出的 优势是其可作为一种潜在的多功能造影剂，即不仅可以作为超声造影剂，还可 以作为CT、MRI及核素显像造影剂。例如全氟辛溴，其沸点达到了144℃，化学 性质稳定，被包负后可望在体内实现长效循环，进一步增强纳米载体的被动聚 集效应。

发明内容

本发明的目的在于根据现有超声显像试剂中存在的不足，提供一种纳米级 负载液态氟碳的聚合物超声显像囊泡。

本发明另一目的在于提供上述聚合物超声显像囊泡的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

一种负载液态氟碳的聚合物纳米超声显像囊泡，由如下按质量份数计的组 分制成：聚乙二醇和聚丙交酯的两亲性共聚物1，液态氟碳类超声显像试剂2~40。

其中，所述聚乙二醇和聚丙交酯的两亲性共聚物的结构中，聚乙二醇段的 数均分子量为1.0~3.0KD，聚丙交酯段的数均分子量为8.0~45.0KD。

作为一种优选方案，本发明负载液态氟碳的聚合物纳米超声显像囊泡中， 所述液态氟碳类超声显像试剂优选为全氟辛溴。