[发明专利]铂配合物及其制备方法和药用用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学和医药技术领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的铂配合物、制备方法及其药用用途。

背景技术

癌症是现代社会威胁人类生命最为严重的疾病之一。目前全世界每年约有1000万新增癌症病例，其中死亡700万；预计到2020年每年患癌症的人数将增加到2000万。据报道，现有的抗肿瘤药物中大部分具有致畸、致癌和致突变作用，且毒性较大。因此研究新型有效低毒的抗肿瘤药物刻不容缓。1969年Rosenberg，B.首次报道了顺铂的抗肿瘤活性，此后本领域无数研究者对铂类抗肿瘤配合物进行了广泛和深入的研究，合成了2000多种铂类抗肿瘤活性配合物，但实际进入临床阶段的只有二十几种。目前临床广泛使用的铂配合物有顺铂、卡铂和奥沙利铂，它们具有广谱的抗肿瘤活性，已经成为首选的抗肿瘤药物之一，在治疗某些癌症方面显现出很好的疗效，但仍存在明显的副作用，如顺铂的肾脏和神经性毒性、卡铂的骨髓毒性，同时水溶性低，水溶液不够稳定和易产生耐药性等缺点，因此开发出高效、低毒、水溶性和稳定性好的铂配合物具有相当重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是针对目前现有技术的缺陷，提供高效低毒的新型铂配合物。

本发明的另一个目的是提供该新型铂配合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该新型铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的新型铂配合物具有如下式(1)所示的结构：

式中，R₁为含有1～6个碳原子的直链或支链烷基或1～3个卤素取代的支链烷基、含有2～6个碳原子的直链或支链烯基、含有2～6个碳原子的直链或支链炔基、含有3～6个碳原子的环烷基或含有4～6个碳原子的环烯基；

R₂为氢、任意位置上单取代或多取代的含有1～6个碳原子的直链或支链烷基、含有1～6个碳原子的直链烷氧基或支链烷氧基、含有1～6个碳原子的烷酰基、氯、溴或碘；

两个X可以分别为卤素，如式(1a)所示，或连接起来形成一个基团Y，如式(1b)所示，所述Y为二羧酸根。

本发明提供的式(1)所示铂配合物可采用但不限于下述方法制备，

本发明制备方法的流程例示如下：

步骤I：式(2)所示的二胺和卤代亚铂酸钾反应得到式(1a)所示的铂类化合物；

步骤II：式(1a)所示的铂类化合物和二羧酸盐反应得到式(1b)所示的铂配合物。

步骤I中，将式(2)所示的二胺在溶剂中与卤代亚铂酸钾反应。卤代亚铂酸钾可以是氯代亚铂酸钾、溴代亚铂酸钾、碘代亚铂酸钾等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应。所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇；卤代烃溶剂，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等；非质子传递性溶剂，如丙酮、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等；有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶等；或这些溶剂的混合物。反应温度可在-20℃至50℃之间，优选采用0℃至室温；原料摩尔比可以为任意，优选使用1∶2。

步骤II中，式(1a)所示的铂类化合物和二羧酸盐反应。二羧酸盐可以是草酸盐、丙二羧酸盐、环丁二羧酸盐等，盐可以是钾盐、亚汞盐等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应。所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇；卤代烃溶剂，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等；非质子传递性溶剂，如丙酮、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等；有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶等；或这些溶剂的混合物。反应温度可在-20℃至100℃之间，优选采用30℃至70℃；原料摩尔比可以为任意，优选使用1∶2。

其中步骤I中式(2)所示的二胺可以通过以下步骤制备，也可以按照文献方法制备(Zhong，Yu-Wu et al，Org.Lett.，2004，6(22)，3953～3956)。

a)N-苄基羟胺(3)与式(4)所示的醛在脱水剂如MgSO₄的作用下缩合得到相应的式(5)所示的硝酮；