[发明专利]复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂

说明书

技术领域：本发明涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂及其制备方法。

背景技术：糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，常常导致人体各种组织，特别是眼睛、肾脏、神经、心脏及血管的损伤、功能缺陷和衰竭。糖尿病的发病率与生活方式、饮食结构及年龄因素等有关，且随生活水平提高而呈全面上升之势。然而糖尿病的发病机制目前仍不十分清楚，根据患者显示出的病理学特点可分为两类：I型糖尿病，即胰岛素依赖型(IDDM)，此型患者必须依赖外源性胰岛素维持生命，多属重型；II型糖尿病，即非胰岛素依赖型(NIDDM)，此型患者不须依赖外源性胰岛素维持生命，多数为成年人，但也可见于青少年，患者大多肥胖，胰岛素受体不敏感，它至少占糖尿病病例的80％以上。

瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，它通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K⁺通道关闭，抑制K⁺从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca²⁺通道，使细胞外Ca²⁺进入细胞内，促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病患者的糖合血红蛋白和血糖水平，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性。盐酸二甲双胍并不直接刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌，而是通过抑制肠道对葡萄糖的吸收、肝细胞的糖原异生和改善机体对胰岛素敏感性，增加脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可明显降低空腹及餐后血糖且不会引起低血糖。由于作用机制互补，瑞格列奈与盐酸二甲双胍在降血糖方面具有协同作用，目前已有复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍普通片上市。  然而，瑞格列奈与盐酸二甲双胍半衰期均较短，普通复方片每日需服药3次，而糖尿病需长期用药，因此给患者带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。

发明内容：本发明是研制一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂，主要是解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步缓释的问题。瑞格列奈溶解度小，在水中的溶解度为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来。而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。要实现两个药物在体内的同步缓释，采用常规的工艺进行压片显然不能满足其在体内外的同步缓释，因此，本发明将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料压制双层缓释片，得到两个药物均有合适释药速率的处方工艺，或者将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料分别压制小片，然后按照比例灌装胶囊。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、polyox等作为骨架材料将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别进行制粒压制双层片，或者分别压制小片，进行灌装胶囊，所制成的复方缓释制剂，不仅可通过药物作用机制之间的互补来提高疗效，减少各单一组分用量从而使药物的毒副作用降低，亦可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。由于瑞格列奈在水中的溶解度仅为0.005mg/mL，亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇等制备瑞格列奈固体分散体，或者采用β-CD或HP-β-CD制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1∶1～20，以提高原料药的溶解性，然后将所制备的分散体或包合物与上述骨架材料及其余辅料混合制备其缓释制剂，最后再将其与盐酸二甲双胍缓释颗粒压制成复方缓释制剂。

瑞格列奈-盐酸二甲双胍的复方缓释制剂，该制剂的主药成分是瑞格列奈和盐酸二甲双胍。瑞格列奈∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为0.1∶1-30；盐酸二甲双胍∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.5-3。

其中加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。