[发明专利]一种具有抗痒活性的化合物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体地说是一种具有抗痒活性的化合物。 

二、背景技术：

瘙痒是一种能引起搔抓欲望的不愉快的感觉，与温、热、痛等感觉一样，也是机体生理状态下自我保护的一种反应机制。一般由皮肤病、胆道疾病、甲状腺疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤以及艾滋病等引起的。据报道，2006年仅疥疮发病人数有3亿人，且由肺部疾病、肾病以及遗传性皮炎等引起的慢性瘙痒是医学上的难题，尤其是肿瘤引起的瘙痒，具有不明原因的令人难以忍受，常规医疗较难检测出异常，且已有的止痒药不具显著疗效，严重影响患者的生活质量。同时，肿瘤等引起的瘙痒传导机制尚未清楚，据认为可能和中枢机制有关。据Sun Y.G.等(Nature，2007，448：700-704)报道，位于脊髓的GRPR(gastrin-releasing peptidereceptor)是迄今为止发现的第一个与肌体痒有直接关系的受体。因此，寻找一类结构较稳定、分子量较适中、较具成药性的化合物，通过抑制瘙痒的中枢传导机制，是治疗瘙痒的理想方案。 

目前已有很多GRPR抑制剂，大多数是肽或类肽结构，根据结构修饰的方式分为6类，①P物质类似物；②[D-Phe¹²]bombesin类似物；③对bombesin的13-14或GRP的26-27进行修饰的类似物；④desMet14或GRP27类似物；⑤类肽，包括PD168368和PD 176252；⑥非肽，包括kuwanon G和H。 

据Ashwood V等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8：2589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)：1-42)报道，PD 176252是对GRPR(Ki 1.0nM)受体具有高亲和力的类肽，研究表明能抑制肺癌细胞生长，增强组蛋白脱乙酰基酶的抑制效应，抑制GRP/Bn在肺癌细胞的信号刺激(Ca²⁺和p125^FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠体内具有抗焦虑作用，但未见报道其抗痒活性。 

PD 176252结构式 

据Mihara S.I.等(Biochemical and Biophysical Research Communi-cations，1995，213(2)：594-599)和Jensen R.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)：1-42)报道，kuwanon G和kuwanon H是目前报道的唯一非肽结构，系桑树皮的甲醇浸取物。研究表明Kuwanon H通过竞争抑制Bn对GRPR的结合来降低胞液中Ca²⁺浓度，通过竞争抑制GRP对GRPR的结合来阻止DNA合成。其分子结构较大，不适合成药。 

kuwanon G和kuwanon H结构式 

三、发明内容

慢性瘙痒和肿瘤引起的瘙痒已成为严重危害人类身体健康的一种常见多发病，本发明旨在提供一种具有抗痒活性的化合物以提高患者的生活质量，所要解决的技术问题是通过药理实验研究筛选出能治疗瘙痒疾病的目标化合物。 

申请人为此目的首先研究合成了大量的新化合物，然后逐一进行药理实验研究，最后确定的目标化合物有式(I)所示的化学式： 

式中： 

Ar选自：对硝基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基等； 

R¹选自：苯基，3-吲哚基、5-咪唑基或4-羟基苯基等； 

R²选自：-O-或-NH-等； 

R³选自： 

本发明的优选化合物为： 

Ar选自：对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基； 

R¹选自：3-吲哚基； 

R²选自：-O-或-NH-； 

R³选自： 

在本发明中，目标化合物(即式(I)化合物)的合成路线如下：