[发明专利]取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新的生物碱类抗肿瘤和抗真菌化合物——取代吴茱萸 碱类化合物和其盐类及其制备方法。

背景技术

DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)是细胞生存的必需酶，参与细胞DNA复制、转录、 重组和修复的全过程。由于肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量 大大高于正常组织，它们对TopoI抑制剂更加敏感，因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选 择性。加之该酶抑制剂具有疗效高、抗瘤谱广等特性，该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重 点研究的六大类抗肿瘤药物之一。喜树碱(CPT)及其类似物是最重要的一类拓扑异构酶抑 制剂。该类化合物中，依立替康、拓扑替康和贝洛替康已成功开发上市，成为临床上重要的 肿瘤化疗药物。然而，CPT类拓扑异构酶抑制剂还存在体内代谢不稳定、易水解失活、水溶 性差和毒性大等缺陷。因此，寻找高效、低毒的新型拓扑异构酶抑制剂具有非常重要的意义 和良好的发展前景。此外，拓扑异构酶还可以作为抗真菌药物作用的靶点，研究新型的拓扑 异构酶抑制剂有望发现全新类型的抗真菌药物。在前期研究中，发明人针对拓扑异构酶的晶 体结构开展了虚拟高通量筛选研究，发现吴茱萸碱(Evodiamine)可抑制拓扑异构酶活性，但抑 酶活性较弱。本发明通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到了一类具有较强抗肿瘤和抗真菌活 性的新型N-取代吴茱萸碱类似物。

发明内容

本发明提供一种新型的取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物和该类化合物的盐酸盐、 硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。

本发明化合物的结构通式如下：

其中：R基团代表：

(1)苄基或取代苄基；

取代苄基苯环上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代， 取代基是指：

a.卤素：F、Cl、Br、I；

b.1～6个碳原子的直链或支链烷基；

1～6个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；

c.-CN、-CH₂CN、-NH₂、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、 -OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH₂CH₂CH₃。

(2)苯甲酰基或取代苯甲酰基；

取代苯甲酰基上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代， 取代基是指：

a.卤素：F、Cl、Br、I；

b.1～6个碳原子的直链或支链烷基；

1～6个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；

c.-CN、-CH₂CN、-NH₂、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、 -OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH₂CH₂CH₃；

(3)1～6个碳原子的直链或支链烷基；

1～6个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基。

(4)酸基(-(CH₂)_nCOOH)和酯基(-(CH₂)_nCOOR₁)