[发明专利]一类E环取代的水飞蓟宾衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学和医药技术领域，具体而言，本发明涉及一类E环 取代的水飞蓟宾衍生物的制备方法和用途。该类化合物通过合成方法得到， 对该类化合物的药理学试验表明：该类化合物表现出较强的对抗双氧水引起 的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞(PC12细胞)损伤作用，即对模拟脑神经细胞的 PC12细胞有抗氧化损伤保护作用，说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经 抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，可以预期用于制备防治该类神经退 行性疾病药物的用途。再者，该化合物还对黄嘌呤氧化酶显示一定的抑制作 用，可以预期用于制备由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物。

背景技术

神经退行性疾病是颇为可怕的一系列毁灭性的疾病，其可以毁坏中枢神 经系统功能，导致多种认知缺陷和/或行动缺陷。就目前的医疗技术而言，此 类疾病是致残率及致死率均高的不可治愈性疾病，已构成现代社会尤其是老 龄化社会的一大健康隐患。老年性痴呆症(AD)、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、亨廷顿舞蹈病、蛋白感染素病(prion disease)、肌萎缩性(脊椎) 侧索硬化都遭遇到大量的神经元丢失。此外，活性氧能造成细胞膜双磷脂层 的变化和损伤，有些双磷脂层的破坏是直接造成AD的病因(Nitsch，RM，Proc. Natl Acad SCi USA 1992，89：1671-1675)。Markesbery的研究显示：脂质过 氧化可以造成细胞膜双磷脂层的降解从而导致AD患者发病(Markesbery， WR，Free Radic Bio Med，1997，23：134-147)。使用抗氧化剂和铁离子螯合剂 都可以减缓脂质过氧化和AD的进程。现在常见的抗氧化制剂有Vitamin C、 Vitamin E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素类。由于市场的 需要，更多的抗氧化剂诸如雌激素类也开始活跃。

在众多抗自由基天然产物中，水飞蓟是少数几个在临床上广泛应用的药 物之一。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(Flora K等 人，Am JGastroenterol，1998，93：139-143；Saller R等人，Drugs，2001，61(14)： 2035-2063)。水飞蓟素中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要有 以下几点：(一)抗自由基活性：水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇 类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在 小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及 由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化 剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜：通过抗脂质过氧化反应维持细 胞膜的流动性，保护肝细胞膜；还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱 等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其 肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细 胞的修复和再生：水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活， 活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强， 促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和 再生。(四)抗肿瘤作用：各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造 成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显 示了预防和治疗肿瘤的作用。