[发明专利]一种新型的夫西地酸酯及其制备方法、医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的夫西地酸酯及其制备方法、医药用途。

背景技术

夫西地酸为一种具有甾体骨架的抗生素，通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用。葡萄球菌，包括对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的菌株，均对本品高度敏感。夫西地酸钠与临床使用的其它抗菌药物之间无交叉耐药性。夫西地酸在临床上应用的包括片剂、口服混悬液、口服干混悬剂、乳膏等剂型。

发明内容

本发明提供下式所示的新型的夫西地酸酯：

其中R代表H或CH₃。

本发明提供的新型的夫西地酸酯也可以是水合物或药学上可接受的溶剂化物。

本发明还提供此类衍生物的制备方法：夫西地酸在碱的作用下直接与烷酰氯甲酯反应得到，碱包括三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠。

式I所示的新型的夫西地酸酯可以用于制备治疗夫西地酸敏感性细菌感染的药物。

具体实施方式

通过下述实施例对本发明作进一步阐述，然而本发明的范围并不仅限于下述实施例。

实施例1

在反应瓶中依次加入2g夫西地酸、10mlN-甲基吡咯烷酮、5ml三乙胺，加入特戊酰氯甲酯8ml，60℃反应3h。停止反应，加入20ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，适量乙酸乙酯洗，滤液中加入20ml水，摇匀后分液，水相再用乙酸乙酯15mlx2提取，合并有机相，20ml水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，45℃浓缩至干，得化合物A(R为CH₃)1.4g。元素分析(C₃₇H₅₈O₈，％)：计算值：C 70.44，H 9.27；测定值：C 70.23，H 9.54。ESI-MS：653.4(M+Na⁺)。

实施例2

在反应瓶中依次加入2g夫西地酸、10mlN-甲基吡咯烷酮、5ml三乙胺，加入异丁酰氯甲酯8ml，60℃反应3h。停止反应，加入20ml乙酸乙酯，搅拌15min，过滤，适量乙酸乙酯洗，滤液中加入20ml水，摇匀后分液，水相再用乙酸乙酯15mlx4提取，合并有机相，20ml水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，45℃浓缩至干，得化合物B(R为H)1.2g。元素分析(C₃₆H₅₆O₈，％)：计算值：C 70.10，H 9.15；测定值：C 70.35，H 9.18。ESI-MS：639.5(M+Na⁺)。

实施例3外用给药疗效实验

以创伤感染模型为例，验证本发明所述两种化合物(A，B)外用的抗菌疗效。

实验方法：

大鼠110只雌雄各半。脱毛，洗净后，用特制打孔器于距脊柱1cm处打孔，每侧一个，孔直径1.5cm(面积约1,8cm²)。深至皮下并破坏少许肌组织。用消毒生理盐水止血后，填入少量棉花，滴入浓度为5×10⁷个/ml金黄色葡萄球菌0.6ml(一天内滴4次，每次0.15ml，每个创面总菌量为3×10⁷个)，选出造模成功(观察创面颜色，炎症程度，创面面积大于1.6cm)的大鼠进行实验。

将上述选出的80只合格大鼠，随机分为4组(n＝20)，分别为空白对照组、夫西地酸软膏组、化合物A软膏组、化合物B软膏组，治疗组每天将药物直接涂于创面处，每日4次，对照组按时涂等量生理盐水。给药期间，每天观察创面的颜色，有无炎症及渗出物。于给药第3、7、10、15天直尺测量创面面积，并计算愈合百分率。

实验结果：

各组药物不同时间对皮肤创伤感染面积的影响(cm²)及总愈合百分率(％)

本法明所述化合物A，B外用对感染面的疗效要略优于夫西地酸外用治疗效果。

实施例4口服给药疗效实验

以肺炎模型为例，验证本发明所述两种化合物(A，B)口服的抗菌疗效。

实验方法：

豚鼠80只雌雄各半，用苯巴比妥钠按30mg/kg腹腔注射麻醉，确定气管上段位置，用0.5％利多卡因局部粘膜下注入，用配有26号针头的注射器吸取0.5ml肺炎链球菌混悬液注入气管内，并保持倾斜状态约10min，使菌液均匀的分布于两肺内。