[发明专利]聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明提供了作为Hedgehog通道抑制剂的聚乙二醇化环巴胺(cyclopamine)类似物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供了它们用于治疗增殖性疾病的方法。

背景技术

Hedgehog(Hh)信号通道是一种古老的且高度保守发展的通道，其参与大多数组织的胚胎形成和发育以及维持和修复成年体中的成熟组织。分泌的蛋白的hedgehog家族的成员控制细胞增殖、分化和组织形成。在成年体中，Hh信号与胚胎和新生体中的相比显著降低。在若干种类的癌症中不恰当的Hh通道被激活，该癌症例如基底细胞癌(Ervin H.Epstein(2008)Nat Rev Cancer.8：743-54.)、成神经管细胞瘤(Raffel，C.(1997)Cancer Research.57：842-845)、小细胞肺癌(Watkins，D.N.et al.(2003)Nature422，313-317)、胰腺癌(Thayer，S.P.et al.(2003)Nature 425，851-856)、前列腺肿瘤(Karhadkar，S.S.et al.(2004).Nature 431，707-712)、以及慢性淋巴细胞白血病(Hegde GV.et al.(2008)MolCancer Res.6(12)：1928-36)。因此，异常Hh信号通道的抑制对于抗癌药物的设计而言是引人注目的靶标。

hedgehog基团首先在果蝇中被鉴定。Hh的突变导致异常刺突，覆盖了幼虫的背部，用显影提示hedgehog(Nusslein-Volhard，C.et al.1980，Nature 287，795-801)。此基因的三种同类物随后在哺乳动物中被报道：音速hedgehog(Sonic hedgehog，Shh)、印度hedgehog(Indian hedgehog，Ihh)和沙漠hedgehog(Deserthedgehog，Dhh)(Echelard，Y.et al；Cell 1993，75，1417-1430)。Shh是哺乳动物中最普通的hedgehog成员，并且还是hedgehog家族中最好表征的配体。分泌之前，Shh历经分子内裂解和脂质修饰反应。脂质修饰的肽是全部信号激活的原因。两种跨膜蛋白参与Hh通道的信号转导：十二-跨膜补丁受体(twelve-transmembrane Patched receptor，PTCH)，以及七-跨膜平滑子蛋白(seven-transmembrane Smoothened protein(Smo))，其用作Hh发信号的重要阳性介质。这三种Hh蛋白用作启动Hh发信号的配体。Hh通道的该受体是Ptch，一种十二-通过跨膜蛋白(twelve-pass transmembrane protein)。在缺乏Hh配体时，Ptch结合偶合受体样信号转导平滑子(Smo)的G-蛋白，并阻断其功能(Eggenschwiler，J.T.(2007)Annu.Rev.Cell Dev.Biol.23，345-373)。Hh配体的结合减轻了Ptch-介导的Smo的抑制作用。在与Hh配体结合时，Ptch降低Smo。接着，Smo被活化，并启动信号级联，该信号级联导致刻印因子(inscriptional factors)Gli1-3的活化(Alexandre et al(1996)Genes Dev.10：2003-13)，其调节包括细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E(Duman-Scheel，M.et al.(2002)Nature 417，299-304)、c-myc(Ingham PW et al.GenesDev 2001；15(23)：3059-87)、和Bcl2(Regl，G.et al.(2004)Cancer Res.64，7724-7731)的Hh靶基因。是通道是细胞周期以及发育期间分化的重要调节子。