[发明专利]一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑的肠溶片剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑是瑞典阿斯特拉公司创制的第一个质子泵抑制剂，能特异性的作用于胃粘膜 壁细胞，降低壁细胞中的H⁺，K⁺-ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分 泌。1988年以洛赛克为商品名在瑞典首先上市。奥美拉唑用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡 和食道炎，并可消除难治性溃疡危象，治疗卓-艾氏综合症也很有效。质子泵抑制剂比组胺 H₂受体阻滞剂(如雷尼替丁)的抑酸作用更强大而持久，对常规疗法不能起效的消化性溃 疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳，而且副作用很少。

奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑 的降解半衰期在pH＜4时为10min，在pH＝6.5时为18h，在pH＝11时大约为300天，降解 作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。在正常使用条件下(25 ℃，RH75％)长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移，是不稳定的，人们观察到奥 美拉唑的降解，有害降解产物的出现以及制剂的变色，产生这种现象的原因在于，奥美拉 唑的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响。由于奥美拉唑在酸性环境 中的不稳定性，包含奥美拉唑的口服固体制剂必须避免与酸性胃液接触而以原形的形式转 移到PH接近中性并可迅速吸收的小肠中。因此临床上使用的均是奥美拉唑肠溶制剂。奥 美拉唑从药物剂型中释放的速度可影响其生物利用度，在现有的技术中提出了引入碱性物 质、疏水性物质、PH调节剂，抗氧化剂等。然而这些物质的较大量使用，对服药患者身体 健康带来不良影响，同时影响活性成分的释放速率和释药均匀性，影响疗效。

专利CN1689567A公开了一种奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法，该制剂包含奥美拉 唑的活性丸芯，薄膜隔离包衣层和肠溶包衣层。专利CN1258217A公开了一种奥美拉唑的 口服肠衣制剂，该制剂包含奥美拉唑和可有可无的碱反应化合物的芯材，芯材上包有隔离 层和肠衣层。

专利WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，包含活性成分与碱性物质相结合的核芯， 由疏水性物质组成的屏障层和肠溶包衣的惰性核。疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、 硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁；碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。专利CN1160062C公 开了包含奥美拉唑的药用制剂，其隔离层中包含抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉 等。

专利CN101036633A公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊，它包含空白丸芯，含有碱性 成分的活性药物层，隔离层和肠溶衣层。隔离层同时含有氧化镁和钛白粉，通过协同作用 明显提高了药物稳定性。

专利CN101396348A公开了一种奥美拉唑的肠溶微丸，包括由药用赋形剂组成的空白 丸芯，以奥美拉唑为活性成分的主药层，以及由丙烯酸树脂类物质和其他药用赋形剂组成 的肠溶层。所述主药层不含抗酸剂，肠溶层与主药层之间设有隔离层。

上述公开的制备工艺存在以下问题：使用了大量的碱性材料和疏水性辅料，长期服用 易对人体健康产生不良影响；过多的惰性辅料容易影响药物的释放速度和释放均匀性。稳 定性方面仍不十分满意，加速及长期试验方面存在不足。

专利CN1973830A公开了一种奥美拉唑速释固体制剂，它是通过将奥美拉唑与一定量 的氢氧化钠组合，使药物到胃部后迅速中和胃酸，药物被有效吸收。

专利CN101455629公开了一种奥美拉唑的口服固体制剂，该制剂是由奥美拉唑、抗酸 剂碳酸氢钠和药用辅料组成的胃溶型速释制剂。碳酸氢钠能提高胃内pH值，使奥美拉唑 不会被酸降解。因此该制剂不需要制成肠溶制剂，能加快奥美拉唑的起效时间。

上述两个专利都使用了钠盐做缓冲剂。氢氧化钠是强碱，在实际用药中用量很难控制， 很容易造成胃肠道损伤。长期过量大量摄入碳酸氢钠不仅因钠过量导致高血压和心脏病人 血压升高，心血管负担加重，同时在胃中直接产生大量气泡，形成反酸甚至胃穿孔。

发明内容