[发明专利]一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法，该制剂主要用于注射给药，用于心血管及脑神经外科疾病的治疗，属于药品技术领域。

背景技术

前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，该药品临床上广泛用于冠心病，脉管炎，脑血栓后遗症，重症肝炎，血栓病，勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾病，如糖尿病性溃疡，肢末端缺血引起的溃疡也有较好疗效。

前列地尔化学性质极不稳定，对水、热不稳定，很容易降解。前列地尔体内静脉给药，血液经过肺循环一次可灭活90％以上，首过效应明显，因此需要连续给药。前列地尔对血管刺激性很强，直接使用前列地尔给药，很多病人因为疼痛反应不能耐受，对临床应用有较大限制。因此，本领域技术人员研究开发了一系列可以保护主药稳定性和减少生理降解的新剂型，如采用α-环糊精包合技术制备的前列地尔包合物粉针，脂微球技术制备的前列地尔乳注射液，以及前列地尔脂质体技术等。环糊精包合虽可提高药物体外稳定性，但在体内能被肺酶降解，对肺首过效应没有明显帮助。脂质体技术由于包封率较低，工业化困难，较少采用。使用脂微球技术，可在体内、外保护前列地尔药物，减少主药在体内血液循环首过效应，延长药物作用时间，并具有靶向作用，减少药物对血管产生的刺激性，临床上取得了较好的效果，如已经上市的凯时前列地尔脂微球注射液等，以此技术申报的专利已有较多，如欧洲专利EP0097481，前列地尔脂肪乳制备方法。中国专利200610034259.3，前列地尔纳米乳及其制备方法。中国专利200410021253.3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，中国专利200710011921.8，一种供静脉输液用的前列地尔乳剂及其制备方法。中国专利200910058187.X，一种稳定的前列地尔注射乳剂及其制备方法。中国专利200910091207.3，一种前列地尔注射液制备方法。中国专利200810064654.5，一种前列地尔脂肪乳剂的无菌制剂的制备方法等等。上述的专利技术方案都是关于制备前列地尔亚微乳剂(脂微球)的，其乳剂处方中，油相基本使用包括大豆油等长链甘油三酸酯，乳化剂使用磷脂为主的乳化剂，最终得到的乳剂粒径一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范围，在这些专利公开的内容中，其粒径都在150nm以上，按照目前本领域公知的知识，可以判定制备的乳剂属于亚微乳(脂微球)范畴。上述前列地尔专利技术方案均没有揭示出本发明的制备低于100nm乳剂惊奇的技术效果。亚微乳注射液灭菌方法主要包括热压灭菌和完全无菌操作，无菌过滤方法不能使亚微乳所有乳滴微球通过滤膜，即使在正压下大粒径乳滴挤过滤膜，也有可能因此破坏乳剂系统，因此，工业化生产不能采用过滤除菌方式进行亚微乳灭菌。完全无菌操作在工业上应用具有较大难度，对于含有营养成分的乳剂来说，被细菌污染可能性非常大，产品保障系数较低，所以热压灭菌是亚微乳常见、可靠的灭菌方式。由于前列地尔极不耐热，使用热压灭菌可能使产品全部降解，即使采用短时高温方法，产品也将产生可能高达60％降解物，而且由于高热产生的磷脂降解物继续影响主药稳定性，使产品保质期缩短，如现在已经上市的产品就是采用这样的方式生产，所表现出的产品技术缺陷已经极大影响了产品的临床应用。中国专利200410021253.3，前列地尔冻干乳剂及其制备方法，其公开的技术方案中虽然部分涉及到本专利注射油和乳化剂类似组合，并在专利其中一个实施例中罗列了包括药物前列地尔、大豆油、大豆卵磷脂、HS15、纯水等组合，但目的是为了制备冻干乳，因此加入了大量冻干保护剂甘露醇和采用了冻干工艺，从而使其乳剂粒径不可能小于100nm，发明说明书公开的实际乳液粒径达到了166nm和188nm，另外，关键是在这份专利中没有采用中链油和乳化剂组合的技术方案，从而不能得到这种小粒径的脂质毫微球效果。该专利的技术方案只适合于粒径超过100nm或更大的亚微乳(脂微球)制剂。传统脂肪乳处方基本都包含长链甘油三酸酯和磷脂，尤其是含有长链甘油三酸酯做为油相的处方，很难形成100nm以下乳剂。

目前已有的公知技术中，载药脂肪乳按照粒径大小主要包括亚微乳和纳米脂肪乳，亚微乳也称为脂微球(LM)，乳粒粒径大于100nm，通常分布在200-500nm，纳米脂肪乳也称为脂质毫微球(LN)，乳粒粒径在100nm以下，大多在50nm以下。

上述已经公开的专利技术方案，没有涉及到前列地尔脂质毫微球注射液技术方案，没有揭示出本发明的技术方案，即制备小粒径乳剂(脂质毫微球)处方中，油相必须包含中链油，乳化剂包含磷脂与HS15等共同组合。