[发明专利]含有羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物的药物组合物制剂

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，尤其涉及以新颖的羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物作为有 效成分与药学上可接受的药物载体形成的药物组合物制剂，以及该药物组合物制剂在 治疗肝癌、肺癌及其他肿瘤中应用。

背景技术

瑞香狼毒(Stellera chamaejasme L.)的甲醇提取物显示了较强的抗癌活性(中 华肿瘤杂志1995年1月第17卷第1期)。瑞香狼毒可用于治疗肿瘤性疾病，临床报道其 粗提物对治疗肺癌和肝癌等有效。冯威健等以小鼠白血病为活性指标，对瑞香狼毒进 行了分离提取，得到了一种二萜活性成份，其中尼地吗琳具有较强的抗癌作用，其结 构为：

尼地吗琳对常规使用的L-1210腹水型及实体瘤Lewis肺癌、B-16和结肠癌26显示较 强的抗癌活性，尼地吗琳对体外培养的人白血病和胃癌具有明显的细胞生长抑制作用 和克隆形成抑制作用，对小鼠体内体外抗癌活性均较强，表明其抗癌机制是通过对癌 细胞的直接作用而发挥的。

但尼地吗琳的腹腔给药剂量超过0.05mg/kg时即出现毒性反应，说明其活性剂量 与毒性剂量比较接近，治疗窗非常窄，临床应用安全性较差，对其它肿瘤细胞的抑制 作用不明显。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对尼地吗啉治疗窗非常窄，临床应用安全性较差 等技术问题，对尼地吗啉的化学结构进行修饰得到羟地吗啉，经过对羟地吗啉的安全 性和有效性研究，均好于尼地吗啉，且抑瘤谱较尼地吗啉广、溶解度明显增加。从而 提出一种新颖的以羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物作为有效成分与药学上可接受的 药物载体形成药物组合物制剂，该药物制剂可用于肺癌、肝癌及其他肿瘤的治疗。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的：将具有通式(I) 结构的羟地吗啉或羟地吗啉与不同碱基形成的具有通式(II)结构的羟地吗啉药用复 合物作为有效成分和药学上可以接受的药物载体混合制成药物组合物制剂。

通式(II)中，B表示C₁-C₈的含氮有机碱或氨基酸。

所述的药学上可接受的药物载体是指药学领域的药物载体，药物载体选自：稀释 剂；赋形剂；水；填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖和/或微晶纤维素；崩解剂如羟甲基淀 粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；粘合剂如纤 维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如吐温和/或甘油；表面活 性剂如十六烷醇和/或十二烷基硫酸钠；吸附载体如高岭土和/或皂粘土；润滑剂如滑 石粉、硬脂酸钙或镁、微粉硅胶和/或聚乙二醇；增溶剂如聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温 和/或普流罗尼F-68；助溶剂如精氨酸、葡甲胺、二乙胺、乙二胺、尿素、烟酰胺、 脯氨酸、葡萄糖和/或枸橼酸及其钠盐。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味 剂和/或甜味剂等。

本发明所述的药物组合物制剂，其剂型可以是药剂学上所说的任何一种剂型，包 括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶气雾剂、混悬剂、冲剂、贴剂、 软膏、丸剂、散剂、乳剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂，靶向给药 注射剂、栓剂、缓释制剂和控释制剂。

本发明所述的药物组合物制剂，优选的，羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物与填充 剂和/或崩解剂组配制成片剂或胶囊剂；或者是羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物与填 充剂和/或羟丙甲纤维素组配制成缓释制剂或者胶囊剂。

本发明所述的药物组合物制剂，优选的，羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物与填充 剂、羟丙甲基纤维酸酯、乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基硅树脂、羟丙基纤维素、聚乙 二醇-600、丙烯酸-甲基丙烯酯树脂、乙氧基乙基纤维素、甘油棕榈酸硬酯酸酯、 聚磷酸钠-脱乙酰壳多糖和/或PEG1500制成缓释制剂或控释制剂。

本发明所述的药物组合物制剂，优选的，羟地吗啉或羟地吗啉药用复合物与油相 如大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油和/或橄榄油混合，制成注 射剂或口服乳剂；在所述的油相中还可加入增溶剂或潜溶剂或抗氧剂。