[发明专利]一种双功能蛋白及其衍生物的结构及用途

说明书

技术领域

本发明属于生物工程技术领域，涉及一种双功能蛋白及其衍生物的分子结构，以及具有该结构的分子在糖尿病及其并发疾病治疗中的用途。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种多病因的代谢系统疾病，其特点为慢性高血糖并伴随有胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。该疾病又可分为两种类型：一型糖尿病，又称胰岛素依赖性糖尿病；二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，又称非胰岛素依赖型糖尿病。其中，T2DM占总发病人数的95％以上。

随着生活水平的提高和老龄化的加重，我国糖尿病患者的数量在不断增加。据权威数据预测，到2030年，我国糖尿病或者的数量将高达4200万(新英格兰医学杂志第356卷第3期，214页)。而多种流行病学数据也表明，目前我国糖耐量降低(impaired glucose tolerance，IGT)患者的数量也增长迅速，这个人群将来发展成为T2DM患者的可能性极大。

T2DM的具体发病机理现在尚不清楚，遗传、环境以及生活方式的改变等都可能起到了重要作用。在该病的发生和发展过程有，有两方面的病变是十分明显的：胰岛素抵抗(insulinresistant，IR)和胰岛素分泌的相对不足。发病初期首先出现的是胰岛素抵抗，紧随其后的是胰岛素分泌的代偿性增加。随着胰岛素抵抗的不断加重，胰岛β细胞不堪重负而出现损伤，继而胰岛素分泌出现相对不足，最终导致糖尿病症状的出现。发病初期，病人尚可通过锻炼和控制饮食维持正常血糖水平，但随着病程的发展，后期则必须使用药物以维持正常血糖水平。病人需终身用药并不断监测血糖水平，严重影响到其生活质量。

目前已有多种药物应用于糖尿病的临床治疗，但仍有许多糖尿病病人无法通过现有药物的治疗维持正常血糖水平。而且，由于靶点单一或者选择性不够高等原因，目前已有药物多具有较强副作用，长期用药会给病人带来较大危害。再者，在糖尿病综合症的预防及治疗中，这些已有药物的作用也有限，而糖尿病并发肾病及心血管疾病往往具有较高的致命性。所以，研究开发新的多靶点、多途径起效的糖尿病治疗用药物分子势在必行。

近年来的研究发现，脂肪组织既可储存能量，还能分泌多种具有重要生物活性的蛋白因子，脂联素(adiponectin，AD)即是其中之一。该分子可降低甘油三酯(triglyceride，TG)和血糖水平，减轻胰岛素抵抗并增加胰岛素敏感性(insulin sensitivity，IS)，抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的形成。脂联素是从人脂肪组织的cDNA文库中克隆得到的，由247个氨基酸组成，分四个结构域：氨基末端信号序列、短的高变区(不同物种间不具有同源性)、胶原区及C端球状结构域(globular domain of adiponectin，gAD)。脂联素无昼夜分泌规律，在血浆中具有较高浓度(5-30微克每毫升)，占血浆蛋白的0.01％，此浓度比其它血浆蛋白高3倍以上。

血浆中的脂联素主要以两种形式存在，全长型的脂联素蛋白(full length adiponectin，fAD)和截短型的球状域蛋白。研究表明，球状域蛋白虽然只占总量的极少部分，但可能具有更高的生物活性。全长蛋白和球状域蛋白在骨骼肌都可以刺激AMPK的磷酸化和活化，且球状域蛋白的活性更强一些。单独给予球状域蛋白可以剂量依赖性的刺激胰岛素介导的葡萄糖摄取，其机制是刺激AMPK的活化。和胰岛素相比，脂联素具有降脂、减轻体重、抗炎和抑制血管生成等优点，是一种潜在的、有希望的降糖调脂药物，可能在二型糖尿病的治疗中具有较高的应用价值(Nature Medicine杂志，第7卷第8期941页；Endocrine Review杂志，第26卷第3期439页)。