[发明专利]一种可注射的载骨生长因子微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医疗器械领域。更确切地说，本发明涉及一种用于治疗骨质疏松症、且具有骨生长因子缓释功能和可注射性的微球及其制备方法。

技术背景

骨质疏松症是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种因素引起的代谢性疾病。据世界卫生组织日报道，全球骨质疏松症患者已超过2亿人，是常见多发病。在美国、欧洲和日本共有7500万骨质疏松患者，每年花在治疗和住院上的费用高达250亿美元，骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。在我国骨质疏松症患者近1亿。目前我国社会人口已进入老龄化时期，大多数老年人患有骨质疏松症，老年人患病率男性为60.72％，女性为90.47％。骨质疏松症的主要特征是骨质在代谢进程中，骨组织微观结构变化，表现为骨矿含量减少和骨骼脆性增加。随着骨密度的下降，易导致全身性骨骼疾病，造成骨骼持续疼痛、腰背畸形和脊柱变形。骨质疏松症导致骨的力学强度下降，日常的活动或运动受力过大时，导致骨压缩性骨折。

研究证明，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)又名：骨生长因子，能够增加成骨细胞分化的标志酶——碱性磷酸酶和骨钙蛋白等基因的表达，促进新骨形成及骨的层次化，在成骨细胞分化过程中起着关键作用。2002年美国FDA批准了OP-1(BMP-7)用于长骨缺损的临床治疗以及胶原载体微粒携带重组人类BMP-2在前部腰椎间融合中的应用。目前国内外对BMP，尤其是BMP-2和BMP-7在临床中的骨诱导作用给予了很高的评价。然而，BMP应用到临床的困难主要是易在体内扩散稀释，其生物利用度极低。因此，需要合适的载体以使BMP得到缓慢释放。

本发明发现载药微球是一个较佳的选择，尤其是尺寸均匀、有高的载药率、能保持高的药物活性的微球，而且可以有效治疗骨质疏松症。

发明内容：

本发明提供一种治疗骨质疏松症的缓释微球制剂。

本发明所述的缓释微球是一种具有骨生长因子的缓释功能的注射用微球。

本发明所述的缓释微球制剂由载骨生长因子微球和可注射药物载体组成。

其中载骨生长因子微球与可注射药物载体重量比为1∶2000～1∶100。

其中，骨生长因子选自BMP-2，BMP-7或BMP-1。

可注射药物载体选用稀的I型胶原溶液，胶原的浓度为0.1～1％。

本发明的另一个目的在于提供所述缓释微球制剂的制备方法。

本发明采用溶液乳化-溶剂挥发法制备缓释微球。

所述制法具体步骤如下：

载骨生长因子微球的制备步骤：

(1).内乳液的制备：取骨生长因子溶液至原料溶液中，匀浆至形成均一的w/o乳液。

(2).外水相的制备：取表面活性剂溶液，高速搅拌形成外水相。

(3).w/o/w复乳液的制备：取(1)制备的内乳液加入(2)制备的外水相，匀浆形成均匀的复乳液。内乳液与外水相的比例为1∶15～1∶5。

(4).溶剂的挥发：继续机械搅拌(3)所制备的复乳液2～4小时，使二氯甲烷或三氯甲烷挥发。

(5).冷冻干燥(4)所制备的微球悬液得到干燥的载骨因子微球。

其中原料溶液由微球原料和原料的溶剂配制而成，所述微球原料选用生物可降解高分子聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)或乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，其分子量范围为5～100KDa，原料的溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。

载骨生长因子微球的制备步骤(1)原料溶液浓度为：5％～20％(w/v)，骨生长因子溶液的浓度为：10～30ug/ml。

原料溶液与骨生长因子溶液的体积比为：10∶1。

步骤(2)表面活性剂为低分子量的聚乙烯醇(PVA)，其在外水相的浓度范围为0.1～2％。

本发明的缓释微球制剂的制备方法如下：

(1).溶解I型胶原形成一定浓度的胶原溶液；

(2).将载骨生长因子微球加入胶原溶液中，混合均匀，即得到载骨生长因子微球的可注射流体。

其中，I型胶原溶液的浓度为0.1～1％。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

本发明中，因子缓释微球的平均粒径在1.1～20.4微米之间，可根据需要改变制备参数来调整。

本发明中微球所载骨因子具有很好的缓释功能，缓释周期20～45天。