[发明专利]含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用

说明书

发明领域

本发明涉及吡啶基氰基胍的药物组合物，其制备方法和应用。

发明背景

最初发现吡啶基氰基胍如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)是钾通道开放剂，并因此被开发成为抗高血压药。若吡那地尔的侧链被更长的含芳基侧链替代，则失去抗高血压活性，但是另一方面却发现该化合物口服施用时在带有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗肿瘤活性。

具有抗增殖活性的不同类的吡啶基氰基胍公开于例如EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561、WO98/54146、WO2002/094813、US5696140中。该类化合物的结构-活性关系(SAR)在C.Schou等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24)，1997，3095-3100中进行了讨论，其中在体外试验了许多吡啶基氰基胍对不同的人肺癌和乳腺癌细胞系以及对正常人成纤维细胞的抗增殖效果。还用带有人肺癌肿瘤异种移植的裸鼠对这些化合物进行了体内试验。根据SAR分析，选出了具有高的体外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有强效抗肿瘤活性的特定化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)。

P-J V Hjarnaa等人，Cancer Res.59，1999，5751-5757中报道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍在体外和体内试验中的进一步的试验结果。该化合物显示出与作为参比的细胞生长抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的体外效力，同时还显示出对正常人内皮细胞的明显更低的抗增殖活性。在用移植了人肿瘤细胞的裸鼠进行的体内试验中，该化合物显示出很强的抗肿瘤活性，还可对抗常规抗肿瘤药如紫杉醇有耐药性的肿瘤细胞。

虽然如以上所述的那样，吡啶基氰基胍是前景良好的抗肿瘤药物，具有非常值得关注的抗肿瘤活性，但是它们具有高度的亲脂性，是难溶性化合物，CN01819244.0中公开了N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)N’-氰基N”-(4-吡啶基)-胍在水中的溶解度为0.0002mg/ml，通常只能用于口服。然而，许多癌症患者由于其所患疾病而非常虚弱以至于口服施用药物时在患者的依从性方面存在很大问题。而提高难溶性化合物溶解度的一个比较通常的做法是制备成水溶性的前药，WO2003/097602、WO2003/097601以及WO2002/042265中公开了吡啶基氰基胍的前药。

自从1903年S.Dentin首次从发酵液成功得到β-环糊精(β-CD)以来，研究人员在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大的进展，已被广泛运用于各个领域。环糊精及其衍生物在药学中的应用引起了研究人员的极大兴趣。药物环糊精包合物在提高药物的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性能和应用价值。美、日、中等国药典已将β-CD收载为口服辅料。

发明内容

本发明公开了含有至少一种式(I)所示化合物与环糊精、环糊精衍生物或/和其他具有增溶作用的表面活性剂形成的组合物，及其制备方法和应用，

其中

与吡啶环的连接是在吡啶环的3位或4位；

R¹表示0-4个相同或不相同的下列取代基：F、Cl、Br、NO₂、OH、COOH、CF₃、NR³R⁴、OR³、COO C_1-4烃基、C_1-4烃基或CN；

X表示C_4-20烃亚基；

Y表示化学共价键、O、S、S(O)、S(O)₂、NR³、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；

Q表示-C(O)OC_1-6烃基、含有1～2个N原子的五元或六元芳香杂环、式(II)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物中的虚线表示化学键的连接位置，式(III)所示化合物中R¹的定义与式(I)所示化合物中R¹的定义相同，