[发明专利]双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双嘧达莫自乳化给药系统及其制备方法。

背景技术

双嘧达莫(dipyridamole，简称DIP)又名潘生丁，其化学名为2，2′，2″， 2′″-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)双次氮基]-四乙醇。分子式 为C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量为504.62。结构式如下：

双嘧达莫，为黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，对光不稳定。易溶于甲醇、 乙醇、氯仿，微溶于丙酮。该药呈弱碱性，pKa为6.4，其在水中溶解度有pH 依赖性，在酸性条件下(如pH＜3)溶解，在中性或碱性条件下难溶。按生物 药剂学分类系统有报道认为该药应属于IV类(水溶性差、生物膜穿透性差的 一类药物(Sugawara M，et al.Eur J Pharm Sci.2005，26(1)：1-8)。

双嘧达莫由西德贝林格公司于1961年开发的，属抗血小板聚集药、冠状 动脉扩张药，用于预防和治疗慢性冠脉循环机能不全、心肌梗塞。近年来，国 内外临床上还用于治疗病毒性上呼吸道感染、水痘、出血性结膜炎、小儿疱疹 性咽峡炎等疾病，都取得了良好的效果，临床应用广泛。

目前，双嘧达莫国内上市的制剂为《中华人民共和国药典》2005版二部收 录的片剂和注射剂，均为传统制剂。近年来开发申报专利的有：中国专利申请 号：00113017.x公开了一种名为“双嘧达莫栓及其生产方法”的发明专利，是加 入脂溶性栓剂基质，用于治疗轮状病毒性肠炎。中国专利申请号为： 200310106369.2公开了一种名为“注射用双嘧达莫冻干剂及其制备方法”的发明 专利，是加入磷酸及其酸式盐、乳酸、乳糖等药用辅料，而后冻干制成。中国 专利申请号：200410021224.7公开了一种“双嘧达莫粉针剂及制备方法”的发明 专利，是注射用粉针剂。中国专利申请号：200410068903.x公开了一种“双嘧 达莫软胶囊制剂及其制备方法”的发明专利，是将双嘧达莫药液包入囊壳内制 成软胶囊。中国专利申请号：200510025929.0公开了一种“双嘧达莫环糊精及 环糊精衍生物的包合物及其制备方法”的发明专利，是选择环糊精或其衍生物 为包合材料，将双嘧达莫制成环糊精包合物。中国专利申请号：200680052486.7 公开了“双嘧达莫缓释制剂及其制备方法”的发明专利，将双嘧达莫制成缓释制 剂。中国专利申请号：200810101946.1公开了一种“双嘧达莫口崩片及制备方 法”的发明专利，将双嘧达莫制成口崩片。

由于双嘧达莫在水中溶解度有pH依赖性，在酸性条件下(如pH＜3)溶解， 在中性或碱性条件下难溶，而且生物膜穿透性差，同时该药为p-糖蛋白的底物， 造成其口服生物利用度低，个体差异大。有文献报道其口服生物利用度为 11-44％(Terhaag B et al.，Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1986，24(6)：298- 302)。

自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS)是由 油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的热力学稳定、澄明的、各向同性的液 体。口服后在体内胃肠道的蠕动下能自发形成粒径小于500nm的乳滴。

自乳化给药系统作为一新型给药载体，越来越受到关注。其剂型特点和优 势在于：1、显著提高水溶性差或脂溶性药物的口服生物利用度；2、减少给药 个体差异；3、减少水不稳定性药物的水解；5、相对普通乳剂，具有更高的稳 定性，吸收更迅速完全；6、制备工艺简单，适合于大规模生产；7、形式多 样，在自乳化药物浓缩液的基础上，可进一步制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗 粒剂、口服液、缓释制剂等。因此，自乳化给药系统为口服吸收差的药物(尤 其是按生物药剂学分类系统属于II类或IV类的药物)提供了一个很有发展前 景的给药载体。

本发明采用自乳化技术，显著改善了双嘧达莫的溶出度，提高了其口服生 物利用度，提高了药物的疗效，为双嘧达莫的开发应用提供了更为广阔的前景。

本发明涉及的双嘧达莫自乳化给药系统，从目前我们能检索到的文献资料 来看，尚无公开发表的文献或专利，其制备方法亦无相关报道。

发明内容