[发明专利]螺环生物碱化合物及含其的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域：本发明属于药物技术领域，涉及一类含有醛基的吡咯 环与核糖类似物形成的螺环生物碱衍生物，以其为有效成分的药物组 合物，其制备方法及其在制备糖尿病性肾病或慢性肾病药物或食品中 的应用。

背景技术：糖尿病性肾病(diabetic nephropathy，DN)是由于糖 尿病引起的微血管病变所致的肾小球硬化症，是肾小球的一种闭塞性 病变，其发生主要和胰岛素作用不足所致糖尿病性代谢失调及活性氧 过剩有关，临床表现为蛋白尿、水肿、高血压和肾功能进行性损害。 最新研究表明糖尿病性肾病是引起肾衰、尿毒症的主要因素，但目前 世界上尚缺乏有效的治疗药物，临床治疗以控制症状为主。DN的发 病机制多数学者认为与持续性高血糖相关。糖蛋白含量增加，可相继 出现肾微血管基底膜增厚、红细胞变形能力减低和糖化血红蛋白值的 升高。三者均使肾组织供氧减少而受损伤。高血糖状态下多元醇代谢 处于亢进状态，在醛糖还原酶作用下，葡萄糖转变为山梨醇，后者在 山梨醇脱氢酶作用下又可转变为果糖。山梨醇和果糖等多元醇系高渗 性物质，蓄积于细胞内可引起细胞内水肿和细胞机能的减低。除高血 糖外，肾血流动力学异常、管球反馈调节失常、非酶促糖基化、多元 醇代谢异常、前列腺素分泌增多、氧自由基形成、细胞外基质(ECM) 代谢异常及多种细胞生长因子(如白细胞介素)分泌增多等在DN的 发病中亦起着重要作用。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞，高糖 诱导细胞内产生过多的活性氧簇，激活活性氧自由基和膜攻击补体成 分，上调转化生长因子-β1及ECM基因和蛋白的表达，造成细胞膜 的损伤，导致肾小球结构和功能损害及ECM分布异常。高浓度葡萄糖 也能直接作用于肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞，通过氧自由基等 作用使细胞骨架破坏，并使血管对缩血管活性物质的反应性降低，肾 小球入球小动脉扩张，引起肾小球高血压。另一方面，机体抗氧化能 力如超氧化物歧化酶(SOD)、谷光苷肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化 氢酶等活性下降，细胞NADPH量不足，血浆抗氧化剂等水平降低，使 ROS在体内过多积聚，对多种正常蛋白质、脂质核酸等造成损害导致 糖尿病性肾病，已经形成共识。Nam等(Nam SM，Lee MY，Koh JH et al.Effects of NADPH oxidase inhibitor on diabetic nephropathy in OLETF rats：the role of reducing oxidative stress in its protective property.Diabetes Research and Clinical Practice 2009；83：176-82)在研究NADPH氧化酶抑制剂对DN大鼠的作用时， 发现夹竹桃麻素可以减少氧化产物MDA的分泌，改善氧化应激保护 DN大鼠；Liu等(Liu HR，Tang XY，Dai DZ et al.Ethanol extracts of Rehmannia complex(Di Huang)containing no Corni fructus improve early diabetic nephropathy by combining suppression on the ET-ROS axis with modulate hypoglycemic effect in rats. Journal of Ethnopharmacology 2008；118：466-72)研究还证明， 诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO与ROS共同作用，形成对组 织和机体有毒性的过氧亚硝酸盐ONOO-，激活丝裂原活化蛋白激酶 MAPK信号通路，促使ETA受体上调，进一步增加了氧化应激产物。 这也表明活化的内皮素-1通路(ET-1)和过多的ROS都与DN有关。