[发明专利]丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及3-正丁基苯酞(简称丁苯酞)及其衍生物的新用途，更具体而言是涉及该化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。

背景技术

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见的慢性进展性神经系统变性疾病，其特征性的病理改变为黑质致密部多巴胺(Dopamine，DA)能神经元变性缺失。目前PD病因不明，有关PD发病机制的学说主要包括氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡等。60岁以上人群患病率超过1％，并随年龄增长而增高。

以左旋多巴为代表的替代治疗是目前PD的金标准，不但无法阻止疾病的自然进程，而且长期使用后药效渐减，并伴有严重的副作用。因此，延缓PD变性过程的神经保护治疗成为目前研究和探索的重点，目前较为公认的潜在神经保护剂包括司来吉兰、雷沙吉兰、利鲁唑(Riluzole)、辅酶Q10(CoQ10)和神经营养因子等，但均未得到临床研究的证实。迄今为止，所有的PD治疗均为对症治疗，无法阻止疾病的进展。寻找一种能减少DA能神经元丢失，阻断或延缓疾病进程的药物，是目前亟需解决的难题。

概括介绍一下丁苯酞及其衍生物的研究进展。丁苯酞又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，已作为一种多靶点抗脑缺血药，它还具有改善线粒体功能，抗氧自由基，降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡等作用。中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利CN200480029409.0公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响(马轶涛，中国药理学通报2000Feb；16(1)：72～4)。但是现有技术没有教导丁苯酞及其衍生物可以用于制备治疗帕金森病的药物。

发明内容

本发明一个目的是提供了丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。其中丁苯酞及其衍生物的剂量占制备出的药物组合物的重量百分含量为0.001％-30％。优选0.01-25％，更优选0.1-15％。

本发明的另一个目的是提供了一种用于治疗帕金森病的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物以及药学可接受的载体。其中丁苯酞及其衍生物的剂量占药物组合物的重量百分含量为0.001％-30％。优选0.01-25％，更优选0.1-15％。

本发明中所指的丁苯酞及其衍生物是指d1-3-n-丁基苯酞、1-3-n-丁基苯酞、氨丁苯酞(GZ-02)、3-(2’-氧代丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮、丙苯酞、戊苯酞、丁烯苯酞、乙苯酞、3-(3’-羟基)丁基苯酞等。

本发明所述的含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物的药物组合物可以口服方法或非肠道方法给药，口服方法给药可以是片剂、胶囊剂；非肠道给药可以是注射剂等。这些制剂均是采用本领域技术人员所熟知的方法进行制备，为了制造片剂、胶囊剂所用的辅料是常规的淀粉、环糊精等，液体制剂包括植物油、PEG等。

本发明公开的用于治疗帕金森病的药物组合物具有以下较好的技术效果如：能干预鱼藤酮PD大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化，具有神经保护作用。本发明为临床上提供了一种疗效确切的治疗药物，能阻止或延缓帕金森病的进程，同时也是丁苯酞继脑缺血适应症外的又一新的适应症。

具体实施方式

以下用具体实施例来解释本发明，所述实施例不应被看做对本发明的限制，具体保护范围应以权利要求书为准。

实施例1 丁苯酞

在鱼藤酮PD大鼠模型中进行观察：给PD大鼠腹腔注射丁苯酞，观察丁苯酞对PD大鼠行为学、中脑氧化应激水平和黑质DA能神经元的影响。

一、实验材料

1.药物：丁苯酞，石药集团恩必普药业有限公司提供。

2.试剂：鱼藤酮、阿扑吗啡(APO)为Sigma公司产品；二甲基亚砜(DMSO)、酪氨酸羟化酶(TH)单抗、SABC试剂盒为武汉博士德公司产品；GSH试剂盒、MDA试剂盒和SOD试剂盒为南京建成公司产品。

3.仪器：大鼠脑立体定位仪，深圳瑞沃德公司；微量进样器(5μl)，上海第三分析仪器厂；721分光光度计，上海精密科学仪器有限公司；光学显微镜，NikonYS100。

4.实验动物：雌性SD大鼠体重200～240g共50只，由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。

二、实验方法