[发明专利]一种枸橼酸钾缓释片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种枸橼酸钾缓释片的配方及制备技术。

背景技术

枸橼酸钾在水中的溶解度为154g/100mL，极易溶于水，几乎不溶于乙醇，在有机溶剂中不溶。枸橼酸钾除了增加尿液的pH和柠檬酸盐之外，也会增加尿中钾的含量。

枸橼酸钾是一种钾的柠檬酸盐，临床上治疗有碳酸钙结石、任何原因引起的草酸钙结石、伴有或不伴有碳酸钙结石的尿酸结石等症状的肾小管性酸中毒症状。目前国内针对该疾病的枸橼酸钾制剂只有颗粒剂，病人服用后枸橼酸钾快速在胃部释放，对胃肠道有较大的刺激，而人体短时间摄取钾盐过多，也会产生较大的副作用。普通枸橼酸钾制剂和含枸橼酸钾制剂每天给药三次，作为补充体内钾盐水平和肾结石的治疗，由于钾离子在药片溶解的区域内局部浓度高，这样会使肠道受到极大刺激，此外普通制剂在胃部释放大量的钾离子会造成上消化道出血。

本发明提供了一种枸橼酸钾缓释片的配方及制备方法，按照本发明提供方法制备的枸橼酸钾缓释片，能够使枸橼酸钾在体内外持续3小时释放，降低了因药物快速释放带来的胃肠道刺激和不良反应，同时又能够保证药物的疗效。

作为枸橼酸钾缓释片在美国上市的药物，是采用了巴西棕榈腊为缓释材料，制备成枸橼酸钾缓释片，已经在美国上市多年[1]。

另外也有文献报道采用了缓释水凝胶释药系统，以羟丙甲纤维素为缓释材料，以体外释放度为指标研究了枸橼酸钾钾缓释片的最佳处方和制备工艺。制备了性能优良的枸橼酸骨架缓释片[2]。

发明内容

本发明人进行了大量的试验，采用国内物美价廉的辅料开发了制备枸橼酸钾缓释片的配方和工艺，有效地解决了大剂量水易溶性药物制备缓释片问题，结果发现采用硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯为不溶性骨架材料，加之以药学中可接受的致孔剂、填充剂、润滑剂、着色剂按照一定的比例，可制备出外观美观、在各种释放介质中释药稳定并在40℃加速试验中6个月释放指标保持稳定的枸橼酸钾缓释片。

本发明的目的是提供一种枸橼酸钾缓释片的配方，按照配方比例制备的缓释片在不同pH的释放介质中释药稳定，保证了枸橼酸钾缓释片在胃肠道环境中缓慢释放，从而降低胃肠道的刺激和药物快速释放引起的副作用。

枸橼酸钾极易溶于水，将其制备缓释片配方的选择和优化是一个难题，如果选用的缓释材料不当，会造成药物在短时间内大量释放或者在长时间不释放而导致药物最终不释放，因此无法获得理想的治疗效果。

本发明在大量的试验基础上，发现硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯以一定比例组合，采用合理制备工艺对大剂量水溶性强的药物特别是枸橼酸钾具有很好的缓释作用，具体的说采用硬脂酸、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和单硬脂酸甘油酯为缓释骨架，采用一定的比例和配比，可有效控制枸橼酸钾的释放，使药物在3h释放达到85％以上，并且释药平稳，不受溶出介质pH的影响，这也保证了该发明的缓释片能在胃肠道平稳释放。

一般药学工作者都了解，这些不溶性骨架缓释材料的分子量、聚合度、粘度和粒子粒度对配方中的药物释放有很大影响，这就需要对缓释材料的理化性质进行选择，或者在制备的过程中对这些缓释骨架材料进行处理，以期得到稳定均一的理化性质，这样制备的缓释片质量的批次间差异会较小。

在本发明中采用缓释骨架材料硬脂酸、硬脂酸衍生物、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和单硬脂酸甘油酯，在常规的湿法制粒过程中，这些缓释材料需粉碎过60～100筛网，优选的是采用过80目筛网的硬脂酸，而在熔融制粒过程中，这些缓释骨架材料则不需要进行粉碎，直接融化分散即可。

这些缓释骨架材料在整个药片中的含量有一定的合适比例才能达到缓释效果，在本发明的枸橼酸钾缓释片中，缓释骨架材料的重量比为5～60％，优选的重量比为10～35％。

硬脂酸衍生物也可以是硬脂酸的金属盐类，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌等硬脂酸的金属盐类，不再赘述。

本发明制备的枸橼酸钾缓释片，除采用骨架材料外，还采用药学中熟知的填充剂、致孔剂、润滑剂、色素等压片辅助剂制备；这些压片辅助剂的选择可以是单独一种，也可是填充剂、致孔剂、润滑剂和色素的任意两者或三者或四者按照一定比例的混合。比如说作为制备枸橼酸钾缓释片可以是药物、缓释骨架、润滑剂组成，也可以是药物、缓释骨架、润滑剂和色素的组合。

本发明的组方成为特征为将枸橼酸钾作为活性成分，选用硬脂酸及其衍生物、乙基纤维素，聚丙烯酸树脂和单硬脂酸甘油酯作为骨架材料，根据种类和粘度的不同，骨架材料的含量可接受的重量比为5％～60％，优选的重量比为5～35％