[发明专利]含非盐形式的氨溴索药学上可接受的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含非盐形式的氨溴索的可药用的组合物。具体的讲，本发明尤其涉及氨溴索以盐基形式与其它具有或不具有生理活性的可口服物质或盛药容器组成的组合物。

背景技术

氨溴索，英文名Ambroxol，化学名称：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇。

氨溴索是公知的祛痰药，主要用于痰液粘稠不易咳出者。尽管氨溴索在药用剂型上有注射液、无菌粉(冷冻干燥形式)、片剂、胶囊、缓释剂、口服溶液、颗粒剂等，但均是使用氨溴索的盐，尤其是盐酸盐作为有效成份，加用其它相应辅料制成。

盐酸氨溴索口服溶液，以盐酸氨溴索、水、乙醇及其它矫味剂组成，由于其服用方便，分剂量容易，在临床上应用广泛。但该产品有苦、涩、麻、辣等不愉快口感，成人尚可忍受，对于儿童则很难接受。众所周知，口服溶液剂主要用于儿童和吞咽困难的患者。目前，对于这一矛盾的临床应用尚没有更好的解决办法，这大大降低了该产品的顺应性，即有些患者由于不愿用药从而不能按规定定时服药而导致药物的治疗效果无法达到预期值。

造成上述现象的原因是由于氨溴索溶于水后产生比较强的苦、涩味道，而为了增加溶解度使其呈溶液状态而加入的助溶剂乙醇等其它辅料导致麻、辣的口感。因而，减少氨溴索的溶解度，同时更换溶液中的某些辅料有可能避免上述问题。减少氨溴索在溶液中的溶解度的方法有多种，其中，将盐酸氨溴索游离，使其以非盐形式与其它辅料混合，同时去掉增加盐酸氨溴索溶解度的醇类辅料是一种最直接、最方便的办法。

发明内容

本发明涉及含非盐形式的氨溴索药学上可接受的组合物。本发明人惊讶地发现，当氨溴索以非盐形式，主要是以盐基形式组成药用组合物用于口服时，其服药口感大为改善。将其制成可口服的液体制剂如混悬液、干混悬液、干糖浆、颗粒剂等制剂后，无需添加太多改善口感的辅料。与此同时，非盐形式的氨溴索与盐酸氨溴索在体内的药物代谢动力学行为，主要是氨溴索的吸收，发生了明显地变化，表现为非盐形式的氨溴索，如盐基形式，口服后其吸收入血的速度较氨溴索盐，主要是盐酸盐，明显减缓，从而带来的一个令人鼓舞的变化，即：氨溴索在体内的血药浓度在用药间隔期间变化幅度明显减小，即人们常说的发生了缓释。而要想让一个药物缓释，以往都是通过药物制剂的手段，在制备药剂过程中添加大量的可阻止或减缓药物释放的材料，主要是高分子材料才可能实现，这无形中增加了生产成本，显而易见地，增加辅料用量和费用。同时，这些高分子材料的性能在不同型号、不同批次间往往有较大的差异，使其产品质量控制变得艰难。而使用本发明所采用的方法，只需将氨溴索以非盐的形式制成口服制剂，其体内吸收自然地比其盐特别是盐酸盐吸收得更慢，可以轻易达到减缓药物释放速度的目的。即使开发释放速度更慢的缓释制剂，采用氨溴索非盐形式也比使用盐酸氨溴索容易。

将盐酸氨溴索以盐基形式作为药物有效成份的一个担心是盐酸氨溴索游离成氨溴索后其产品是否稳定。试验发现，氨溴索可以用适当溶剂进行重结晶，所得产物为晶体形状，不易发生吸潮、变色等变化。稳定性试验表明本品稳定性良好。

为了更好地说明本发明的实质，本发明的一个实施例制备了一种氨溴索与药用胶囊的组合物(以下称氨溴索胶囊)并与盐酸氨溴索与胶囊组成的组合物(以下称盐酸氨溴索胶囊)进行犬药代动力学试验，比较两种组合物的药代动力学参数的差异。本发明人惊讶地发现，氨溴索胶囊口服后较盐酸氨溴索胶囊吸收减缓t_max分别是1.54±0.56h和0.67±0.48h；血药峰浓度降低但维持在有效浓度范围内，C_max分别是383.94±84.64 ng/ml和522.83±260.90ng/ml；平均滞留时间延长，MRT分别为2.33±0.32小时和1.92±0.34小时，这些变化都有统计学意义上的差异。尤其是，在此两种组合物中，除使用作为药物容器的相同批次的胶囊外，氨溴索和盐酸氨溴索未与其它药用辅料组合，可以认为这种药物动力学的差异是因为氨溴索由盐的形式即盐酸氨溴索变为非盐形式即氨溴索主导的，正是由于这种改变导致氨溴索药代动力学主要是药物在体内吸收上的变化。

造成这一变化的原因，是盐酸氨溴索易溶于酸性溶液中，而胃液众所周知就是一种含大量盐酸的多种物质组成的液状混合物，盐酸氨溴索与胃液接触后迅速溶于其中，并通过胃及小肠迅速吸收，形成吸收快、峰浓度高、平均滞留时间短的局面，而氨溴索由于极性小，氨溴索颗粒周围有空气，与胃液接触后，要先与胃液中的盐酸反应形成盐酸氨溴索，再进一步通过胃壁或小肠吸收入血。由于这一过程需要一定时间，因而导致氨溴索胶囊吸收速度慢于盐酸氨溴索胶囊。