[发明专利]HSP60的肽和APL型衍生物及药物组合物

说明书

本申请是申请日为2005年9月22日、申请号为200580040389.1、发明名称为“HSP60的肽和APL型衍生物及药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及60kDa的人热休克蛋白(缩写为hHsp60)，以及源自其的变异性肽配体(altered peptide ligands，缩写为APL)。本发明还涉及含有这样的肽的药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎(RA)。

技术背景

RA是一种病因学未知的自身免疫疾病，该疾病影响世界上大约1％的人口。其为一种特征在于关节的慢性炎症的综合征，尽管也可以观察到全身性的表现。这种疾病开始是滑膜的炎症并常常引起相邻软骨和骨的侵蚀性破坏，这导致80％的患者中度身体无力和导致早的死亡(Moctezuma，J.F.(2002)Manifestaciones articulares de laArtritis  Reuma tide.Revista Mexicana de Reumatolog ía17：211-219)。RA可以在任何年龄出现，不区分种族或人种群，但是其开始的最大发生率出现在25和55岁之间。在患有RA的人中，女性超过男性，比例为3∶1(Emery，P.(2002)Early referralrecommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis：evidence based development of to clinical guide.Ann Rheum Dis.61：290-297)。

RA的原因未知。其为一种与遗传、环境、免疫学和激素因素的存在有关的疾病。某些基因在免疫系统中发挥作用，与倾向于形成RA相关。同时，一些具有RA的人不具有这些基因，并且其他具有这些基因的人从未形成该疾病。因此，有人提出遗传背景是重要的但不是决定性的。

在自身免疫疾病的模型中，具有与自身抗原相似的结构的微生物抗原可以引起对自身抗原的交叉应答，产生耐受机制的改变并永久保持自身免疫应答。通常来说，由感染性因子产生的在组织中的损伤和局部坏死可以揭示出自身抗原隐蔽表位，其能够激活自身反应性T细胞(Albert，L.J.(1999)Mechanisms of Disease：Molecular Mimicryand autoimmunity.N Engl J Med 341：2068-2074)。

在耐受和免疫/自身免疫之间的T淋巴细胞转变阶段在不同水平上受到调节。该转变中的两个重要参数是抗原呈递细胞(缩写为APC)的成熟状态和由免疫系统所检测到的自身抗原的水平(Ohashi，P.S.(2002)Making and breaking tolerance.Current Opinion inImmmunology 14：744-759)。

当前试图解释自身免疫疾病发展的一种假说认为：当自身的肽递呈至它们时，在缺乏先天免疫系统的信号或危险信号时APC保持相对不成熟并诱导自身反应性T细胞的耐受(Ste iman，R.M.(2000)Theinduction of tolerance by dendritic cells  that have capturedapoptotic cells.J Exp Med.191：411-416)。外周耐受的诱导也与自身抗原的浓度相关(Kurts，C.(1999)CD8 T cell ignorance ortolerance to islet antigens depends on antigen dose.PNAS96：12703-12707)。由于它们表达水平的增加而引起的自身抗原递呈的增加，使得它们被自身反应性无知T细胞检测到。如果自身抗原的水平在缺少促进APC成熟的事件时增加，则对这些抗原的耐受得到保持，否则，这发生在存在促炎信号或其他促进APC成熟的事件时，则无知T细胞的激活打破了这种耐受，并且发展出了自身免疫疾病(Janeway，C.A.(2002)Innate immune recognition.Annu RevImmunol.20：197-216)。

已经成为研究RA起因的目标的感染性因子尤其是：EB病毒、逆转录病毒、丙型肝炎病毒、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(缩写为Mt)和幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)。

RA发病机理的特征是引起软骨和骨的进行性破坏的不同类型细胞的协同作用。